Nature Immunology｜燃烧我的卡路里，肿瘤的“舔狗”——中性粒细胞养成记

中性粒细胞是机体重要的免疫细胞，在保护机体免受微生物的感染方面发挥着重要的作用。作为机体健康的卫士，在面对肿瘤时，中性粒细胞却出现了“倒戈”的现象，它忘记了自己的职责，成为为肿瘤细胞保驾护航的骑士。虽然这也不能全怪中性粒细胞，在肿瘤巨大的“魅力”面前，免疫系统的其他成员如巨噬细胞、T细胞、B细胞也纷纷改换阵营，由之前的对抗肿瘤变成促进肿瘤生长。

但是，中性粒细胞绝对有资格说一句，论跪舔，在座的各位都是垃圾！

一项针对18000位患有39种不同恶性肿瘤患者的研究证明，肿瘤浸润的中性粒细胞是最不利于预后的免疫细胞群。在胰腺癌中，高中性粒细胞浸润与肿瘤的预后不良呈现显著的相关性。根据2019年2月发表在Nature上的一篇文章，循环肿瘤细胞可以和中性粒细胞通过细胞间连接形成细胞团簇，在中性粒细胞的护送下，肿瘤细胞可以更安全地从原发灶转移到其他组织。

图1  DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-019-0915-y

中性粒细胞对肿瘤的跪舔还不止于此，近日，来自美国杰克逊实验室的研究团队在免疫学权威杂志，Nature Immunology上发表文章，题为Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis，该研究证实中性粒细胞将自身储存的脂质转移给肿瘤细胞，为肿瘤细胞提供能量，从而促进乳腺癌的肺转移。

图2 DOI：https://doi.org/10.1038/s41590-020-0783-5

转移性疾病仍然是肿瘤死亡的重要原因，而肺是最为常见的转移部位之一。

肺转移和弥散性肿瘤细胞（DTC）以及肺部局部免疫微环境共同作用的结果，事实上，实体瘤的转移并不是一个容易的过程，DTC需要调整代谢以适应新的环境，成功存活下并在转移位点定殖。在这个过程中，肿瘤细胞需要向转移的组织器官攫取能量，在肺组织中，中性粒细胞就扮演了这个能量提供者的角色。

01 韬光养晦

为什么肿瘤会盯上肺呢，当然是因为肺钱多人傻好忽悠啦。使用乳腺癌的荷瘤小鼠模型，科学家分别分离了来自骨髓、外周血和肺部的中性粒细胞，发现肺部的中性粒细胞本身就比较“富庶”。经过RNA-seq分析，肺部中性粒细胞上调了有关脂肪吸收和脂滴形成的基因，也就是说它本身就倾向于储存脂质。脂滴是细胞内中性脂质储存的主要细胞器，尤其是甘油三酯。甘油三酯的水解主要由甘油三酯脂酶（ATGL）催化，ATGL受到活化蛋白ABHD5和抑制因子HILPDA,CIDEC 和G0S2的调节。根据甘油三酯代谢相关基因的RNA-seq数据，肺部中性粒细胞中的ATGL抑制因子高表达，抑制了甘油三酯的水解。

图3 肺部中性粒细胞脂质代谢相关基因上调

这一切，也离不开贵人相助。进一步研究发现，CD104a+的肺间质细胞会分泌前列腺素E2(PGE2)，上调渗入肺间质的中性粒细胞Hilpda表达，从而驱使中性粒细胞开始储存过程。但是，实际上，操控这一切的还是中性粒细胞自身，它到达肺后，首先自己给肺间质细胞发出暗号，释放IL-1β，诱导肺间质细胞合成PEG2，这才有了后面的一切。

更加实锤的是，敲除中性粒细胞中的Atgl基因，乳腺癌肺肺转移明显增加，相反，敲除Hilpda，肺转移则明显受到了抑制，可见，中性粒细胞的脂质代谢确实在乳腺癌的肺转移过程中发挥着重要的作用。

02 暗通款曲

为了迎接自己的“女神”——肿瘤细胞，中性粒细胞做了充分的准备，现在到了真正发挥作用的时候了。中性粒细胞产生一个个富含脂质的大囊泡，肿瘤细胞再通过胞饮-溶酶体途径将中性粒细胞进贡的脂质化为自身的能量物质。在透射电镜下，科研人员观测到了肿瘤细胞中的膜突出和收缩，而后形成大的空泡，为中性粒细胞和肿瘤细胞暗通款曲提供了直接证据。此外，如果中性粒细胞发生凋亡，这种脂质转移的进程将会加强，真•燃烧自己只为照亮你，可以说是舔狗典范了。

图4 电镜下肿瘤空泡

有了舔狗送的礼物，肿瘤细胞当然是更加貌美如花。体外，与中性粒细胞共培养后的肿瘤细胞增殖能力增强，体内实验则显示其在肺部定殖的能力也提高了。

03 文章总结

在这项研究中，研究人员证明了嗜中性粒细胞可以为转移性肿瘤细胞提供能量。在乳腺癌的转移前阶段，嗜中性粒细胞在造血组织中扩张后会渗入周围器官和组织。在肺部，常驻肺间质细胞触发浸润性中性粒细胞中的脂质存储。当DTC到达肺部时，负载脂质的中性粒细胞随后将其储存的脂质转移到DTC中以维持生存和增殖，从而导致转移性定植和生长。

图5 文章总结

后续，从抑制中性粒细胞对肿瘤的支持入手，也许可以为肿瘤治疗和诊断提供新思路。

参考文献：

1. Li, P., Lu, M., Shi, J. et al. Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis. Nat Immunol (2020).

2. Szczerba, B.M., Castro-Giner, F., Vetter, M. et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature 566, 553–557 (2019).