糖尿病前期，二甲双胍用还是不用？来自顶级专家的观点碰撞

第一批90后已经30岁，第一批00后已经20岁，看着小孩对我们的称呼从哥哥姐姐变成叔叔阿姨，这一届年轻人仿佛已经老了。随着年龄的增加，糖尿病离我们还远吗？我国是一个糖尿病大国，据循证数据，大约每10个人中就有1个糖尿病，大约每2个人中就有1个糖尿病前期。

许多小伙伴可能要问，糖尿病我知道，那这个糖尿病前期是个什么鬼？是已经一脚踏进糖尿病的大坑，马上就要深陷其中了嘛？

毋庸置疑，强化生活方式干预是糖尿病前期治疗的基础

糖尿病前期包括空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）和糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）。目前国际上关于糖尿病和糖尿病前期有2个标准，主要差别在正常空腹血糖的切点不同。依据美国糖尿病协会（American diabetes association，ADA）标准，HbA_1c位于5.7-6.4%可诊断为糖尿病前期，IFG定义为空腹血糖5.6-6.9mmol/l。而依据世界卫生组织（world health organization，WHO）标准，IFG定义为空腹血糖6.1-6.9mmol/l，不建议应用HbA1c作为诊断标准。

毋庸置疑，强化生活方式干预是糖尿病前期治疗的基础。目前，中国大庆研究、美国糖尿病预防计划（Diabetes Prevention Program，DPP）和芬兰糖尿病预防研究（Diabetes Prevention Study，DPS）一起被称为糖尿病一级预防的里程碑式研究。这3项大型研究都证实了包括饮食、运动在内的强化生活方式干预能大大减少糖尿病前期进展为糖尿病。

百家争鸣，二甲双胍用于治疗糖尿病前期的看法不尽相同

生活方式的干预效果无可厚非，那么药物呢？目前关注度最高的药物当属稳坐神坛的老药二甲双胍。长期以来，ADA指南的建议是，糖尿病前期患者可考虑进行二甲双胍进行2型糖尿病的预防，尤其是BMI＞35kg/m2、60岁的老年人和既往患有妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的妇女。

2019年，DPP的15年随访糖尿病预防计划结局研究（Diabetes Prevention Program Outcomes Study，DPPOS）揭晓了二甲双胍长期应用于糖尿病前期的治疗结果[1]。在1996年-2001年进行DPP研究的糖尿病前期人群中，有1082名服用安慰剂，1073名服用二甲双胍0.85g，2次/日。DPP揭盲后让服用二甲双胍的受试者继续服用至今。应用餐后2小时血糖和HbA1c水平诊断糖尿病。经过15年的随访，和安慰剂组相比，依据餐后2小时血糖和HbA_1c诊断的糖尿病发生风险降低17%和36%。研究同时确定了更加适合应用二甲双胍进行治疗的人群，包括曾有过GDM的妇女，空腹血糖在6.1-6.9mmol/l或HbA1c在6.0-6.4%的糖尿病前期人群。

神药和超大患病人群的结合必将引起百家争鸣，DPPOS研究中二甲双胍应用的结局在Diabetes Care上一经刊出，激起千层浪[2]。专家学者教授们关于二甲双胍用于治疗糖尿病前期的看法不尽相同。

查尔斯德鲁大学的Mayer B. Davidson教授持反对观点[3]，他认为应进行强化生活方式干预，而对高危人群进行密切关注，一旦这部分人群发生了糖尿病，可应用二甲双胍进行治疗。文章娓认为在应用二甲双胍等药物后，糖尿病前期人群中存在的胰岛素抵抗和β细胞功能受损的病理生理异常并没有从根本上进行改变。这可能就是预防作用不持久，在停用二甲双胍后，糖尿病预防作用随之消失的原因。而目前糖尿病前期人群众多，若都应用二甲双胍进行治疗，无疑将加重政府和社会的经济负担。

Davidson教授持反对态度的原因主要有3点：

1、多项研究表明，大约2/3的糖尿病前期人群在保持轻微血糖升高多年后，也依旧继续维持原貌，并没有进展为糖尿病；

2、大约1/3的糖尿病前期逐渐可恢复正常血糖；

3、目前确定糖尿病的诊断标准，是因为血糖超过切点水平微血管并发症的风险就明显增加，当糖尿病患者的HbA1c＜7.0%时，在6-10年内视网膜病变和出现尿微量白蛋白等微血管病变风险几乎为零，而糖尿病前期的血糖范围几乎不会发生微血管病变。因此对于糖尿病前期的人群而言，应用二甲双胍除了把血糖降得更低以外似乎并没有带来更好的作用。

Davidson教授指出，这个观点并不是否认延缓糖尿病带来的好处，而是要对应用药物所带来的好处和药物的不良反应、成本之间进行利弊权衡。对大部分糖尿病前期人群而言，生活方式的干预是最重要的。并且在临床中，大多数临床医生对糖尿病前期的建议也是生活方式的干预，仅有1-4%会处方二甲双胍。

密歇根大学的William H. Herman教授认为对特定糖尿病前期的人群应该应用二甲双胍进行治疗[4]。Herman教授认为Davidson教授所说的对高危人群进行密切随访待其进展为糖尿病时立刻进行二甲双胍治疗的看法不够警惕。2型糖尿病的发病和诊断之间往往存在3-8年的延迟，在确诊糖尿病时，有很大一部分患者已经出现了视网膜病病变、微量白蛋白尿及周围神经病变。和糖耐量正常的人相比，糖尿病前期人在确诊为糖尿病时微血管病变的风险明显增加。对这些患者使用二甲双胍进行治疗是一种安全、有效、节省成本并且能延缓和预防糖尿病发生的方法。

Herman教授提出4点看法：

1、对糖尿病前期进行二甲双胍治疗时，应进行高危人群的鉴别，对其中的高危人群用药能提高收益/风险比值，最为理想；

2、进行二甲双胍治疗时，需要认识到治疗的异质性，不能一概而论；

3、和降压、降脂一样，降糖需要长期持续才能有效，而糖尿病并发症的发生与高糖状态的程度和持续时间相关，二甲双胍的应用能将进展为糖尿病的时间延迟3-4年，潜在地使得患2型糖尿病的风险在30年内绝对降低了8%，减少高血糖的积累和暴露，进而延缓并发症的发生和并发症带来的生活质量下降；

4、二甲双胍价格低廉，造价甚至低于DPP和DPPOS研究中的安慰剂，而目前市场上包括肉桂粉、α-硫辛酸、苦瓜粉等用于预防糖尿病的保健药物价格昂贵并缺乏疗效证明，与之相比，二甲双胍安全、有效并且能节约成本。

我国目前关于糖尿病前期的建议是怎么样的呢？

对于糖尿病前期个体，中华医学会糖尿病学分会的《中国2型糖尿病防治指南（2017）》依据WHO标准，把IFG切点定为6.1mmol/l，而中华医学会内分泌学分会的《中国成人2型糖尿病预防的专家共识》依据ADA标准，把切点定为5.6mmol/l。2个指南均推荐先进行生活方式干预，在强化生活方式干预6个月效果不佳，同时存在其他高危因素时，可选择二甲双胍、阿卡波糖或吡格列酮进行治疗。

在所有的干预措施中，健康的生活方式都是最安全有效的方法。而健康是没有捷径的，脱离生活方式谈用药都是耍流氓。所以小伙伴们，无论二甲双胍是不是神药，无论糖尿病和糖尿病前期离我们多么近，很大一部分选择权在我们自己。放下炸鸡、奶茶、甜甜圈，减少久坐，适当增加活动，最简单的道理都藏在生活之中。

参考文献

1.G Diabetes Prevention Program Research, Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care, 2019. 42(4): p. 601-608.

2.W T Cefalu and M C Riddle, More Evidence for a Prevention-Related Indication for Metformin: Let the Arguments Resume! Diabetes Care, 2019. 42(4): p. 499-501.

3.M B Davidson, Metformin Should Not Be Used to Treat Prediabetes. Diabetes Care, 2020. 43(9): p. 1983-1987.

4.     W H. Herman, R E. Ratner, Metformin Should Be Used to Treat Prediabetes in Selected Individuals. Diabetes Care, 2020. 43(9): p. 1988-1990.

文/饶翀

责编/陈年老刘