CAR-T细胞研究有新突破，或可用于艾滋病治疗

艾滋病,全称为获得性免疫缺陷综合征,是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染而引起的疾病。HIV病毒进入机体后针对人体免疫系统中的CD4+T细胞发起攻击，T细胞对于机体免疫系统的功能维持至关重要，所以当人体的T细胞受HIV影响下降到极低水平后，免疫系统对机体的防御和保护能力基本丧失，难以应对侵入机体的各种病原体以及有害刺激，在不接受任何治疗的情况下，艾滋病患者会很快死于恶性肿瘤或者感染。

随着医疗水平的提升和科技的进步，艾滋病患者的生存期也不断延长，如今，多种抗病毒药物可以抑制HIV在血液中的水平，极大地减缓病毒对机体健康的损坏。在以前如果一个20岁的年轻人患上艾滋病，经过治疗他大概能延长11.8年的寿命，但是如果在2017年，这个数字提高到了54.9年，也就是说现在感染艾滋病也许就相当于一个慢性的疾病，对寿命的影响很小。但是这一切都有一个前提，就是艾滋病患者必须要终生服用抗病毒药物，一旦停药后果不堪设想，目前仍然没有治愈艾滋病的方法。

一些观点认为要治愈艾滋病，需要保持长期持续的抗病毒的T细胞免疫应答能力。8月31日，来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队在权威医学杂志Nature Medicine上发表了一篇题为Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo的研究，在此项研究中，该团队提出了以CD4作为胞外段，分别使用两种不同的共刺激分子的双CAR-T细胞结构，这种CAR-T细胞对于HIV具有一定的抑制作用，或许可用于艾滋病治疗。

图1 DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-020-1039-5

CAR-T细胞治疗术全称为嵌合抗原受体T细胞技术，是将患者的T细胞在体外进行修饰，使其表达能够识别特定抗原的CAR结构，经过体外扩增之后再回输到患者体内，在遇到表达相应抗原的靶细胞时，就可以发挥T细胞的杀伤作用，从而清除体内病变的细胞，达到治愈疾病的目的。目前CAR-T细胞主要应用在肿瘤治疗领域，尤其是白血病等血液性肿瘤的治疗，但是近年来，研究者们也在不断拓宽CAR-T细胞的治疗范围，比如治疗心血管疾病（心肌纤维化），而此次，研究人员将目光转向了艾滋病。

首先，这种新型CAR-T细胞以CD4的胞外结构域作为胞外段，使CAR-T可以识别HIV病毒相关组分，之后，T细胞表面同时表达了两种不同的CAR结构，不同之处在于二者分别使用了不同的共刺激分子，CD28或者4-1BB。我们知道第三代CAR的结构是同时具有这两种共刺激分子的，研究者也比较了双CAR-T细胞和第三代CAR-T细胞的功能，发现双CAR结构的CAR-T细胞具有更强的体内扩增能力和更长的体内存活时间，这证明双CAR-T细胞是要优于第三代CAR-T细胞的。

图2 CAR结构示意图

C34-CXCR4+双CAR结构示意图（左）；三代CAR结构示意图（右）

同时，只使用CAR结构，对HIV的抑制作用非常小。而且由于CAR-T细胞表面过表达了CD4的胞外段，导致CAR-T细胞比普通T细胞更易感染HIV病毒，因此，研究人员还为双CAR结构加上了一层保护膜，让其表面表达了一C34-CXCR4结构，这是一个HIV融合抑制剂，可以防止HIV病毒对CAR-T细胞的感染。在之后的动物实验中，这种带有保护层的双CAR细胞对HIV引起的急性病毒血症有了显著的抑制作用，并且减少了组织中的HIV感染细胞，提示该CAR-T细胞对艾滋病有一定的治疗作用。

图3 C34-CXCR4+双CAR-T细胞对HIV的抑制作用

这项研究为艾滋病的治疗提供了新的策略，但是研究本身还仅仅停留在动物实验段，无法完全模拟人体内的复杂环境。艾滋病患者是否有足够多的健康细胞去构建这种CAR-T细胞，CAR-T细胞常用的构建方式也需要借助修饰过的HIV病毒，这些是否会对CAR-T的功能造成影响？总之，这项研究要推广造福大众，还需要更多的研究和循证依据来支持。

参考文献：

Maldini, C.R., Claiborne, D.T., Okawa, K. et al. Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nat Med (2020).