综述：全方位阐述，抗生素的危害！

抗生素能够帮助机体抵抗病原菌，赢得宝贵的治疗时机，但越来越多的证据表明，不必要或不适当地延长抗菌素的使用时间，会对个别患者造成伤害。有研究表明，在重症监护病房(ICU)中，过度使用抗菌素可能导致患者死亡率上升等不良结局。本文主要阐述抗菌素相关危害，探讨抗菌素毒性的潜在机制，并指出限制抗菌素相关损害的方法，帮助大家临床工作中合理的使用抗生素。

总结一句话：抗生素是有危害的，临床工作中，医务人员要尽量减少抗生素的暴露，避免抗生素的过渡使用。

1.抗生素危害的证据

1.1抗生素启动时机

细菌感染所致的感染性休克患者如果早期接受抗生素治疗，能降低其病死率。脓毒症指南强调及时、经验、广谱的抗菌治疗。

然而，一项大型多中心观察研究提示，适当的抗生素覆盖可能比起始时间更重要，这提醒我们在抗生素使用的时候，需要考虑潜在的病原菌，选择合适的抗生素，而不是率先使用不相关的抗生素。

在一个外科ICU中，对怀疑有感染的患者进行治疗，对患者进行两种治疗：1.早期基于临床理由的抗菌素治疗方案；2.保守的抗菌素策略（基于等待感染的微生物学证据）。研究发现，采用更保守方法治疗的患者的全因死亡率有显著获益，抗菌素治疗的时间中位数延迟了10小时，这表明不适当的抗菌素治疗会加重病情。

因此，我们可以说，早期使用适当的抗菌素对严重脓毒症和脓毒症休克有利，但对没有感染的患者过度使用则可能引起损害，而不恰当的抗生素治疗对患者不会带来益处。

1.2抗生素使用时间

抗生素的使用时间也是抗生素管理的重要环节。一项针对呼吸机相关性肺炎(VAP)的研究表明，抗生素长时间使用并不会改善预后，甚至会增加并发症的发生率。还有研究表明，如果使用PCT来指导抗生素，那么抗生素的使用就会减少，患者的死亡率也会降低。然而，较短的抗菌素使用时间和死亡率之间的关系并没有在其他较小的研究中得到证实，未来仍需要更多的RCT实验来论证这一观点。

临床工作中，抗生素的使用在很多时候都，疗程都偏长。一项关于CAP的RCT显示，平均5天和10天抗菌素治疗，两者死亡率没有显著差异。然而，在治疗时间较长的患者中，30天内再入院的人数显著增加。诸多的临床研究也已证实，较短的抗菌素使用时间与死亡风险增加无关。同时，抗菌素降阶梯治疗在许多情况下是安全的。

1.3抗生素联合用药

抗生素联合用药也有潜在的风险。一项前瞻性观察研究支持，结果表明，和与单药治疗相比，经验性地联合使用几种抗菌素会增加患者的病死率，联合用药主要是：对革兰氏阴性病原体采用双重治，且同时覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

2.抗生素危害的机制

2.1药物毒性

抗菌素有潜在的副作用，包括肝毒性、肾毒性和血细胞减少。这些毒性作用背后的病理生理机制尚不完全清楚。线粒体和细菌的共同系统发育起源表明，抗菌素可能直接影响人类线粒体功能，并可能导致脓毒症中线粒体功能障碍和相关的器官功能衰竭。

2.2线粒体功能障碍和器官衰竭

在临床相关剂量下，在哺乳动物体外细胞研究中发现，抗菌素暴露中会导致线粒体功能障碍、活性氧(ROS)过量产生、ATP减少和氧化损伤。一些抗菌素包括环丙沙星、氨苄西林等能够破坏了电子的流动，允许电子泄漏到基质中，最终导致不可逆的蛋白质硝化、DNA损伤、永久的线粒体功能障碍和细胞功能障碍。

β内酰胺和头孢菌素也能够导致线粒体病变，如果暴露时间延长，这病病变就逐步趋于不可逆。在高剂量时，几种抗菌素能够抑制线粒体氧化磷酸化，这也是线粒体功能障碍的因素之一。

2.3免疫功能

许多脓毒症患者出现免疫抑制，这增加了继发感染的风险。线粒体在调节免疫功能中是不可或缺的，而白细胞能量代谢的缺陷与脓毒症患者的免疫抑制有关。虽然抗菌素对免疫细胞功能的不良影响早在几十年前就已为人所知，但抗菌素对脓毒症和危重疾病中的免疫抑制的特殊影响尚不清楚。线粒体广泛地调节先天和适应性免疫细胞的功能反应，而这可能被抗菌素改变，包括β内酰胺药物和环丙沙星药物，最终引起巨噬细胞吞噬功能障碍、从而加重病情。

2.4药品不良反应

抗菌素损害的常见表现是各种形式的药物不良反应。氨基糖苷类、糖肽类和多粘菌素具有剂量依赖的肾毒性风险，β内酰胺和大环内酯类相关的神经毒性。氟喹诺酮类和大环内酯类可导致心律失常。氟喹诺酮类还与胶原蛋白毒性有关，可导致主动脉瘤和肌腱病，而复方新诺明和利奈唑胺可引起骨髓抑制。除直接药物毒性外，抗菌素还可能通过影响血浆蛋白结合率或细胞色素P450代谢系统而改变其他药物的血浆水平。

抗菌素是免疫介导的特异反应(如过敏反应)的常见诱因。除了I型(过敏反应)反应外，还有一系列其他特征性免疫反应，如药疹、中毒性表皮坏死松解等。

2.5抗生素耐药

抗菌素相关损害的最广泛认识的机制是抗菌素耐药的出现。

MDR病原体引起的感染与死亡率和住院时间的增加有关。他们可能对常用的经验性抗菌素耐药，治疗需要联合用药。

重症监护中常见的MDR细菌与危重病人使用的抗菌素有关。革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)，其患病率似乎相对稳定，但MDR革兰氏阴性菌(例如碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和碳青霉烯类耐药/产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌)的比例似乎在上升。ICU患者MDR产生的原因之一就是在住ICU之前和期间有大量的抗菌素负荷暴露。对分离耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)的危险因素进行的病例对照研究发现，近期使用抗菌药物，尤其是碳青霉烯类，是最大的危险因素。一项观察哌拉西林耐药铜绿假单胞菌VAP发展的研究表明，它与先前的氟喹诺酮治疗有关。在荷兰两个ICU进行的一项利用数学模型的研究表明，MDR肠杆菌获得的主要途径是内源性（肠源性），而不是由外源性的交叉污染(即从其他患者、卫生保健工作者或环境)。因此，抗菌素治疗可能是MDR革兰氏阴性菌在个体患者中定植的一个很好的驱动因素。

2.6微生物组的破坏

当微生物组中的共生菌和致病菌失衡，即所谓的生态失调时，局部和全身疾病的风险增加，包括医疗获得性感染(HAI)和相关并发症。微生物组的改变和生态失调不仅会增加感染风险，还可能导致抗菌素耐药基因的增加，成为MDR病原体(如ESKAPE)的一个来源。ESKAPE病原体(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌等)作为HAI的主要原因引起了全球关注，并会对重症患者造成危及生命的感染。虽然危重症本身会导致肠道微生物群的破坏，但在ICU中频繁使用抗菌素可进一步对肠道微生物群的多样性产生不利影响。

重症监护患者在使用美罗培南等广谱抗菌素后，肠道微生物多样性显著下降。目前在澳大利亚皇家布里斯班医院ICU进行的一项研究中，证实了这种情况。在一个烧伤病人中，在接受包括美罗培南在内的抗菌素治疗后，分离出的白色念珠菌的相对丰度增加了近30%。在危重病人中，白色念珠菌被认为是一个严重的问题，念珠菌的定植容易导致重症病人的侵袭性念珠菌感染。

在75%的长期住ICU患者中，大多数接受了抗菌素治疗，从而出现ESKAPE病原体的相对丰度增加，如屎肠球菌、肺炎克雷伯杆菌和阴沟肠杆菌，说明了抗菌素治疗对耐药菌群的选择性效应。

3.抗生素危害的防治

考虑到各种研究结果各异，目前无法形成具体推荐。

在非细菌感染和非感染条件下，需要减少抗生素的暴露，对于感染性疾病来讲，需要缩短疗程、避免不必要的广谱或多药使用。

临床工作中，可以通过新技术如分子诊断技术，加强对感染微生物进行更快速和敏感的监测。

利用肠道菌群检测来监测和指导抗菌素选择是有前景的。粪便移植和益生菌可能会帮助患者重塑肠道菌群，但也有可能会导致菌血症。