专访天津医科大学康春生：EGFR突变胶质瘤 有望通过两条信号通路进行干预

恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM）中，大约有一半和EGFR突变有关，这部分EGFR突变的患者恰恰还是GBM中预后最差的那部分。临床中，很多这类型患者在术后停止替莫唑胺化疗几个月后，会出现让医生猝不及防的“报复性”复发。

为什么会出现所谓的报复性复发？这和胶质瘤替莫唑胺的耐药性有什么关系？未来又有哪些途径可以对此进行干预和治疗？

2019年7月，天津医科大学总医院康春生教授团队与首都医科大学天坛医院江涛教授团队合作，在《Advanced Science》上发表题为Genome-Wide CRISPR-Cas9 Screening Identifies NF-κB/E2F6 Responsible for EGFRvIII-Associated Temozolomide Resistance in Glioblastoma的文章。

研究者发现了胶质母细胞瘤耐药的关键基因E2F6，并且NF-κB抑制剂JSH-23联合TMZ可以更有效的治疗胶质母细胞瘤，这为胶质瘤的临床治疗提供了新的途径。

近日，就这项研究的进展和临床价值，康春生教授接受了神外前沿新媒体的专访，访谈内容如下：

神外前沿：胶质瘤治疗领域中，多年以来都难见实质性进展，您最近在基础研究上有哪些新发现？

康春生：通过单细胞测序，发现GBM除去肿瘤细胞有异质性之外，和肿瘤细胞相关的免疫细胞的异质性也特别明显。分子亚型不同，免疫微环境也不同，包括免疫细胞的成分和表达是完全不一样的。也就是免疫微环境是和肿瘤分子分型是紧密相关的。换言之，是肿瘤细胞“教育”了非肿瘤细胞或免疫细胞，促使之形成了有利于肿瘤发生和发展的微环境。所以我们的结论是肿瘤微环境是受肿瘤引导的，不是微环境教育肿瘤，而是肿瘤教育了微环境。

神外前沿：所以我们应该干预肿瘤，而不是肿瘤的微环境？

康春生：对，这就是为什么有些免疫治疗在一部分肿瘤上无效。

神外前沿：对临床比较关注的EGFR领域有什么研究？

康春生：EGFRⅢ型突变占整个GBM的四分之一左右，EGFR的扩增和胞内区突变还占四分之一左右，也就是整体上GBM接近50%患者和EGFR的异常相关。针对EGFRⅢ型突变，我们实验室用了一个新的基因编辑技术Cas13a，也是第一次将这个基因编辑技术用到人体细胞上，这也是要往临床上走的一项工作。

神外前沿：针对EGFR，还有什么新发现，能够更多向临床转化的？

康春生：还有一个发现比较重要的是利用先进的基因编辑技术，和天坛医院江涛教授团队合作的一个研究项目。江涛教授那里有近100例的原发和复发GBM同时都有转录组的数据库，这个资料很珍贵，我们用了一个近2万个基因的基因编辑技术，发现GBM在EGFR突变的情况下，有两个转录信号是激活的，同时在GBM中发现了10多个基因，是GBM在EGFR激活情况下对替莫唑胺化疗抵抗的标志物。这个研究已经在《Advanced Science》杂志上发表，并正在申请专利。

神外前沿：这项研究如何向临床转化？

康春生：有这些指标高表达的GBM患者总的来讲无进展生存期比较短，因此总体生存期也是比较短的，同时也存在药物干预的机会。

神外前沿：这只是预后预测指标还是未来有干预的机会？

康春生：这个问题特别好，我们发现相当多的基因受着两条信号通路的调控，一个是E2F6信号通路，还有一个就是和EGFRvⅢ/PI3K/AKT/NF-Κb相关。我在动物实验中，转录因子抑制剂加上替莫唑胺的联合治疗，能够较大获益。

这个研究，除了提示预后，还有治疗方案。这10多个基因是临床预后的标志物，我们希望通过筛选能够继续缩小。

神外前沿：这个研究的临床意义何在？

康春生：原理上简单的说就是一个EGFR，通过两个转录信号通路，控制10多个标志物，这10多个标志物。既可以寻找干预靶点也可以预测患者预后。真正可以干预靶点的靶点在两个信号通路上，可以从中间的旁路选择，也可以从两个转录因子的核心选择。

当然，最好是有临床上已经有的通过了Ⅱ期临床试验的针对这两条信号通路的药物，同时脂溶性又好一点。这两个通路比较常见，现在已经有一些抑制剂了。

神外前沿：这个研究和替莫唑胺耐药有什么关系？

康春生：我们研究的主要针对GBM中恶性程度比较高的间质型和经典型，选择了一个比较常见的分子标志物EGFR。我们和江涛团队合作研究最大的发现是，发现了GBM耐药的关键基因E2F6。在EGFR突变的GBM中，如果再给替莫唑胺化疗，就会诱导一些基因的表达，其中有抑癌基因，终止肿瘤旺盛的分裂期，肿瘤就变“静止”了，潜伏在肿瘤灶；对放化疗等各种治疗都没有积极反应。因为放疗和化疗都只对分裂期的肿瘤细胞有作用。所以这部分病人需要长周期替莫唑胺化疗，一旦撤掉替莫唑胺，肿瘤就“爆发”了。

肿瘤受上述两条癌信号通路控制，一旦替莫唑胺化疗，就会启动抑癌基因，伪装成非分裂期的细胞，这个情况我们在干细胞里面看得更加清晰。

临床上经常会出现这种情况，放化疗停止后，间隔几个月后会“报复性增长”，肿瘤生长在两三个月内生长速度非常快。这让很多医生和患者猝不及防。是因为所有肿瘤细胞都伪装成静止期了，治疗手段将这些细胞周期同步化了，一旦治疗撤下了，癌细胞就会同步化地进入分裂期。

神外前沿：樊小龙教授等研究的对胶质瘤的EM/PM分子分型，这个对临床有帮助吗？

康春生：EM/PM分子分型研究和我们的研究是不冲突的。EM/PM是两分法，实际上是把GBM在起源上分为两类，一个是星形细胞起源，一个是非星形细胞起源，从其涵盖的分子分型上也能看到，PM和前神经元性或神经元性胶质瘤是相关的，而EM大部分是经典型或间质型的。

神外前沿：肿瘤未来的治疗与干预方向？

康春生：当然最好的方向是既对肿瘤抑制有效，也对免疫系统有效。我们刚刚的一个研究结果发现与肿瘤代谢相关的。肿瘤细胞可以影响到免疫系统，分别通过外泌体系统和肿瘤细胞本身的代谢产物。有时肿瘤细胞在缺氧的情况下，通过增加营养物质摄取等途径获得了更多的能量，产生更高水平的ATP；有一部分要跑到细胞间隙，通过最终产物腺苷的作用对杀伤性CD8+T细胞具有很强的抑制作用的。所以我们希望能够在抑制肿瘤增殖的同时降低肿瘤的代谢水平，目前江湖上的神药“二甲双胍”就具有这样的作用。

神外前沿：有没有可能出现颠覆性的新技术？

康春生：我认为新型的基因编辑技术非常有前景。我们去年另外一篇在Advanced Science上发表的文章中，发现了针对EGFRvⅢ阳性的胶质母细胞，通过Cas13a基因编辑技术就能降解肿瘤的转录组、杀灭肿瘤细胞。现在也在尝试其他突变的基因。肿瘤一旦复发，可攻击的靶点会越来越多，其实这时是无从下手的。这时不如直接跨过小分子治疗，直接摧毁肿瘤细胞。

受访者简介

康春生 教授、博士研究生导师，天津医科大学总医院、天津市神经病学研究所副所长、神经肿瘤实验室室主任，美国癌症研究协会会员(AACR)和美国神经肿瘤协会会员（SNO）。中国医师协会胶质瘤专业委员会基础与转化学组副主任委员、抗癌学会胶质瘤专业委员会全国常委。在2014年度进入Cancer Letters杂志和神经肿瘤类期刊Neuro-Oncology编委会。2007年入选教育部新世纪优秀人才计划；2008年获得 “天津市青年科技奖”；2014年入选天津市特聘教授；2017年入选天津市高校学科领军人才。自2010年至今，累计获得科技部、教育部和国家自然科学基金委员会资助10项研究计划，共发表通讯作者SCI收录研究论文近100余篇。累计影响因子超过500分，引频次超过1300。累计获得三项省部级科技进步一等奖和一项国家科技进步二等奖。