学术前沿| 天坛医院王磊团队首次发现 哪些分子标记物与胶质瘤生长加速相关

神外前沿讯，2020年5月《Aging-US》（IF 5.515）在线发表了首都医科大学附属北京天坛医院神经外科和北京市神经外科研究所影像基因组学研究小组（范梓文、刘昱坤、李少武、刘幸、江涛、王引言、王磊）的研究论文：高级别胶质瘤分子标记物特点与生长速度相关性的纵向研究《Association of tumor growth rates with molecular biomarker status: a longitudinal study of high-grade glioma》。

该研究主要回答了神经外科医生关注的两个问题：第一， 高级别胶质瘤的自然生长速度到底有多快？第二，分子分型对肿瘤生长是否有影响？

论文原文链接：https://www.aging-us.com/article/103110/text

该研究在前期线性模型的基础上进行了技术提升，建立了随机斜率随机截距的线性混合效应模型，更适合评价在不同方向上生长速度不同的三维肿瘤生长模型。该方法基于体积转化而来的肿瘤直径对生长速度进行评估，相对于基于体积的评估方法（多为Gompertzian或指数增长），该方法通过描绘平均肿瘤直径(Mean tumor diameter, MTD)随时间而变化的线性增长趋势，能够更直观的评估患者总体的肿瘤生长速度。

另一方面，通过将临床、影像和分子因素引入交互项和拟合线性增长曲线，该模型能直观比较不同亚组的生长速度差异，从而揭示高级别胶质瘤分子分型与肿瘤生长速度的相关性。在国际上首次揭示出不同分子标记物的状态对高级别胶质瘤生长速度的重要影响。

该研究共纳入109例患者（WHO III级59例，WHO IV级50例），通过追踪高级别胶质瘤患者术前的多次磁共振影像，测量每一次影像学检查时的MTD，通过线性混合效应模型，描绘出肿瘤随时间扩张的生长曲线，进而评估患者总体的等效肿瘤直径扩张速度（Equivalent velocity of diameter expansion, eVDE）（图1）。此外，该研究也计算了其他不同计量单位下，高级别胶质瘤的生长速度。（表1）

图1 高级别胶质瘤肿瘤生长速度的测量示意图。A. 通过磁共振图像测量肿瘤体积，进一步将体积转化为拟合的平均肿瘤直径（MTD）。B. 基于对比增强T1WI拟合的肿瘤生长速度（黑色直线，eVDE，64.3mm/year; 黑色虚线，95% CI, 47.8-90.7 mm/year），每条彩色直线的斜率代表一例患者的肿瘤生长速度（绿-橙色条与速度呈非线性对应）。C. 基于T2WI拟合的肿瘤生长速度（黑色直线，eVDE，51.6mm/year; 黑色虚线，95% CI, 41.5-61.0 mm/year）。

表1 基于T2WI和T1WI对比增强的高级别胶质瘤生长速度比较

分子标记物状态与高级别胶质瘤生长速度的相关性：排除临床因素的影响后，分别研究13种分子标志物与肿瘤生长速度的相关性发现：① MGMT启动子甲基化具有减速效应（-37.4 mm/year）；② TERT启动子C250T突变具有加速效应（+52.4 mm/year）。即MGMT启动子非甲基化和TERT启动子C250T突变的高级别胶质瘤患者具有更快的生长速度。（图2）

图2 WHO分级和部分分子标志物状态对肿瘤生长速度的影响

分子分型与高级别胶质瘤生长速度的相关性：排除临床因素及其他分子的影响后，分别研究3组分子分型与生长速度的相关性发现：① IDH1 + TERT +1p/19q五分型是肿瘤生长速度的独立影响因素，仅存在TERT突变具有加速效应（+73.0 mm/year）；② IDH1 + MGMT三分型是肿瘤生长速度的独立影响因素，IDH1野生及MGMT启动子非甲基化具有加速效应(+61.0 mm/year)。即仅存在TERT突变者和IDH1野生及MGMT启动子非甲基化者相较于同组分子分型的其他分型，具有更快的生长速度。（表2）

表2高级别胶质瘤分子分型与生长速度相关性分析

此外，该研究还对不同强化类型的高级别胶质瘤的生长速度进行了评估。结果表明，无论基于对比增强T1WI还是T2WI，完全强化和不完全强化组的高级别胶质瘤生长速度均不存在显著差异。然而，在不完全强化组的高级别胶质瘤中，基于对比增强T1WI的生长速度（代表肿瘤增强区域）较基于T2WI的生长速度（代表肿瘤瘤体）更快。由于肿瘤增强区域与血脑屏障的破坏相关，结果提示肿瘤血脑屏障的破坏速度可能快于肿瘤本身的生长速度。（图3）

图3 不同增强类型的高级别胶质瘤生长速度比较。A.（不完全强化）和B.（完全强化）的高级别胶质瘤MRI示例。第一行为第一次扫描，第二行为第二次扫描。无论基于对比增强T1WI（C）还是T2WI（D），不完全强化和完全强化的高级别胶质瘤的生长速度均无显著差异。E. 在不完全强化的高级别胶质瘤中，基于对比增强T1WI（代表肿瘤增强区域）的生长速度高于基于T2WI者（代表肿瘤瘤体） F. 在完全强化的高级别胶质瘤中，基于不同序列的生长速度无显著差异。

小结：

高级别胶质瘤以高速生长及恶性侵袭性为特点，其生长速度能直接反应肿瘤的侵袭性。该研究通过建立线性混合效应模型，精确描述了高级别胶质瘤的生长速度，定量评估分子标记物状态和分型对肿瘤生长速度的影响。研究揭示高级别胶质瘤的生长速度eVDE为51.6mm/year。WHO分级是生长速度的独立影响因素。TERT启动子突变和MGMT启动子甲基化在单因素分析中与肿瘤生长显著相关，但在多因素分析中无显著相关性。IDH1+TERT+1p/19q五分型，及IDH1+MGMT三分型为肿瘤生长速度的独立影响因素。此外，在不完全增强的高级别胶质瘤中，肿瘤增强区域（CE-T1WI）比肿瘤实体（T2WI）生长速度显著更快。该研究是分子标记物状态对高级别肿瘤生长速度影响的定量影像学探究，有助于了解肿瘤遗传学状态与其自然生长病程的关联，也为患者转归的个体化预测提供重要依据。

主要作者简介

论文第一作者

范梓文 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科博士生，医师，导师王磊教授。主要从事神经肿瘤、神经影像、机器学习等方面研究，目前作为课题骨干参与北京市自然科学基金面上项目，首都医学发展基金面上项目，国家重点基础研究发展计划“脑胶质瘤精准诊疗技术的关键科学问题研究”项目等。发表SCI论文2篇，累计IF 8.64。

论文通讯作者

王磊  主任医师、教授、博士生导师。现为天坛医院神经外科国际医疗部二病区副主任。1988年毕业于北京大学医学部临床医学专业，从此至今一直在天坛医院神经外科工作，主要从事脑胶质瘤等大脑半球肿瘤的分子机制研究和手术治疗工作。承担国家级和省部级课题多项，以通讯作者发表SCI论文20余篇。参编学术专著8部，主编《外科学》教材1部。主持北京市自然科学基金面上项目，首都医学发展基金面上项目及首都临床特色应用研究项目，国家重点基础研究发展计划“脑胶质瘤精准诊疗技术的关键科学问题研究”项目骨干。国际首部脑胶质瘤相关癫痫指南的主要编写专家。研究成果获北京市科技进步一等奖（微创神经外科技术平台的建立及其临床应用研究）。社会学术任职：中国医师协会脑胶质瘤专业委员会分子诊疗委员会 主任委员；北京肿瘤学会神经肿瘤专委会 副主任委员；京津冀晋蒙脑胶质瘤诊治联盟 副主任委员；中国医促会中老年保健委员会神经外科学组 组长；中国医疗器械行业协会模拟医学教育委员会 副秘书长；北京医学教育协会 常务理事；北京社区卫生协会 常务理事。