出现多重耐药怎么办？教你花式玩转抗生素！

今天更倾向于一些多重耐药革兰阴性菌感染，同时教你如何花式玩转碳青霉烯类抗菌药物。老规矩，还是希望大家带着问题来阅读本文，让我们一起开启今日的探索之旅~在临床治疗中超广谱β-内酰胺酶菌（ESBL）时，你觉得头霉素类效果如何？知道国内哪些地区ESBL检出率较高吗？你心目中治疗ESBL最可靠的药物是和文中一致吗？耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）为什么被列为全球“紧急威胁”？临床中你遇见过吗？当药敏结果没有一个药物是敏感时你会根据最低有效抑菌浓度（MIC）选药吗？碳青霉烯类药物的用药技巧你知道有哪些吗？

相信不少小伙伴在日常工作中对于治疗社区获得性肺炎（CAP）时，药敏结果回馈为多重耐药菌的问题并不少见吧。

特别是对于伴有基础疾病的老年患者，对他们而言，肠肝菌科细菌感染并不少见，尤其是肺炎克雷伯菌。

图1：2019年CHINET中国细菌耐药监测结果

肠肝菌科细菌最常见的耐药机制就是产超广谱β-内酰胺酶群（ESBLs）。在我国，产ESBLs的基因型主要是CTX-M型，所有产ESBLs菌株均对头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松耐药。

有的小伙伴可能很困扰：

1、为什么有些药敏结果不再提示ESBL是否阳性了？

主要是因为这些检测报告采用了CLSI 2010版以后的药敏判断标准，对头孢噻肟或头孢曲松耐药，但对头孢西丁敏感的菌株，多为ESBL产生菌。

而产头孢菌素酶（AmpC酶）细菌的特点是对头孢西丁也耐药，以及第一代到第三代头孢菌素耐药，对头孢吡肟敏感。

因此当检测报告不再提示时，我们就要自行根据药敏结果判断是否产酶了。

近年来肠肝菌科细菌的ESBL检出率仍在50%左右。

图2：肠肝菌科细菌对三代头孢耐药的检出率（CHINET云数据）

根据全国细菌耐药监测网2018年的数据显示，肠杆菌科细菌耐药率在不同的地区也略有差异。

图3： 不同地区肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率（CARSS数据）

图4： 不同地区大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药率（CARSS数据）

通过以上数据不难看出，我国的ESBLs在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中较为常见，因此在治疗CAP时，当考虑肠肝菌科细菌感染时也要进一步评估其相关危险因素。

表1：产ESBLs相关危险因素

产ESBLs菌除了对β-内酰胺类抗菌药物耐药，也会对其他种类的抗菌药物如喹诺酮类耐药，约85%的菌株对环丙沙星耐药，呈现多种耐药的模式。

对于治疗ESBLs细菌通常可选用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、以及被认为是治疗产ESBLs细菌感染最可靠的药物-碳青霉烯类。

2、为什么说碳青霉烯类是治疗ESBLs最可靠的药物？

（1）肠肝菌科细菌对头孢呋辛、头孢噻肟、头孢曲松耐药，基本上就可以判定是产ESBL菌株。

但按目前CLSI的判断标准，即便是ESBLs阳性，仍有部分菌株会对头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南敏感。

例如在药敏报告中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌对青霉素类、第一/二代头孢、头孢噻肟或头孢曲松耐药，而对头孢他啶、头孢吡肟或氨曲南中介（剂量依赖敏感）或敏感，采用体外显示敏感的药物可能有效，但能否用于临床治疗尚不确定。

（2） 还有就是关于头霉素类药物，理论上是对大多数ESBLs稳定，体外也对产ESBLs肠肝菌科细菌的敏感率高，但其治疗产ESBLs细菌所致的感染时，循证医学证据缺乏，疗效未经证实，权威指南也未曾推荐。

因此即使体外药敏提示敏感，也应慎用于产ESBLs菌感染。该药临床使用不多，如需使用应限于轻、中度感染。（说句心里话，个人在呼吸科接触过的这类药治疗ESBLs时，效果都不太理想。）

（3）虽说在我国喹诺酮类抗菌药物对产ESBL菌耐药率高，但这里主要是指产ESBL的大肠埃希菌耐药率高，而对产ESBL的肺炎克雷伯菌敏感率近50%，因此对于喹诺酮类敏感的多重耐药菌仍可单用或与其他抗菌药物联合应用。

言归正传，我们今天的主角是噩梦之菌——碳青霉烯类耐药肠肝菌科细菌（CRE）。前面之所以讲了ESBL是因为有了ESBL才会到CRE，除了产碳青霉烯酶引起的耐药外，也有ESBLs和Ampc酶联合孔膜蛋白丢失导致的碳青霉烯类耐药。

接下来看看这张药敏结果，快摸摸自己的小脑袋，有没有变大？

图5：药敏结果报告单

当你遇到这样的药敏报告你是否脑海里响起了：“小朋友，你是否有很多问号？？？”

如何是好呢？多黏菌素？替加环素？头孢他啶/阿维巴坦？？？

接下来就让我们一起来探讨有哪些治疗方案。

CRE主要耐药机制产碳青霉烯酶，也称为CPE（产碳青霉烯酶肠肝菌科细菌），主要发生于肺炎克雷伯菌，多呈广泛耐药（XDR）模式，治疗困难，致病性强，病死率高，被列为全球“紧急威胁”，也是世界卫生组织（WHO）优先关注的三个多重耐药菌之一。

CRE是根据美国CDC指南定义的，对任何一种碳青霉烯类药物耐药 [ 即，美罗培南、亚胺培南、多利培南（MIC）≥4μg/mL，厄他培南（MIC）≥2 μg/mL ] ，产生耐药的肠杆菌科细菌即被定义为CRE。

表2：M100抗微生物药敏性试验执行标准

肺炎克雷伯菌（KP）对碳青霉烯类的耐药率近年来不断呈缓慢上升趋势，“包邮区江浙沪”的肺炎克雷伯菌产KPC很厉害，2004年首次分离出KPC阳性的KP就是在我国浙江地区。

但最新数据显示，“包邮区”被“中原武林”截胡了。

图6：2018年不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率（CARSS数据）

图7：近年来三级医院的KP对碳青霉烯类耐药率（CHINET数据）

图8：CRKP国内流行情况（CHINET云数据）

所以根据图5药敏结果，想必大家都已经知道是CRKP（碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌）。CRKP对比CRAB（碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌）更麻烦，没有太好的治疗药物。

目前国内对CRKP敏感率相对较高的抗菌药物是多黏菌素B和替加环素，但前者存在异质性耐药，后者一般情况下为抑菌剂，单独使用压力较大，因此这两种药物单用时的临床治疗失败率较高，通常需联合其他抗菌药物使用。

图9：2019年CRKP耐药率（CHINET数据）

由于CRE可选药物少之又少，特定情况下，即便药敏结果显示亚胺培南或美罗培南耐药，也仍可选择使用。这个前提条件是碳青霉烯类MIC≤8 μg/mL。

根据药代动力学/药效学变化（PK/PD）来优化碳青霉烯类药物的给药方案。

首先要明确一个概念就是碳青霉烯类药物属于时间依赖性抗菌药物，其PK/PD的指数是有游离性药物浓度高于MIC持续时间占给药间隔百分比T＞MIC，即抗菌药物超MIC时间。碳青霉烯类的PK/PD靶值%fT＞MIC＞40%~50%。

说人话就是使用药物后的24小时内，体内血药浓度超过致病菌的MIC的40%~50%的时间抗菌疗效最佳。

对于碳青霉烯类抗菌药物敏感性下降的细菌（4 μg/mL ≤ MIC ＜ 16 μg/mL），可以通过以下方式增加抗菌药物疗效。

（1）给予负荷剂量

给予负荷剂量的目的是使感染部位药物浓度快速达到有效治疗浓度。

举个简单的栗子：一水池有一个进水管和一根出水管，进水管每分钟流量是6 L，出水管每分钟流量是4L，请问同时打开进水管和出出水管需要多久能将水池加满。（回忆童年，开个玩笑）

那我们为了加速填满蓄水池里的水，那我们就需要使用负荷剂量。所以无论患者肝肾功能如何，负荷剂量不变。

药学知识延伸：表观分布容积（Vd）：指理论上药物以血药浓度为基准均匀分布应占有的体液容积。

负荷剂量＝Vd×药物稳态血药浓度

虽然碳青霉烯类药物常规使用时并不需要负荷剂量，但在治疗脓毒症的患者时，常用的亲水性抗菌药物会因Vd显著增加，需要给予负荷剂量，特别是厄他培南。

（2）延长给药时间

延长碳青霉烯类药物静脉输注时间也可以有效推迟药物浓度的达峰时间，并提高谷浓度，从而显著提高T＞MIC。以美罗培南为例，延长输注3 h与常规输注0.5 h的给药方案相比，血药浓度T＞MIC＞40%靶值的概率可由64%升至90%，并能有效降低感染者死亡率。

表3：美罗培南延长滴注时间和常规给药的比较[5]

表4：亚胺培南延长滴注时间和常规给药的比较[6]

延长静脉滴注时间，通常采用的方式有泵入或每次给药静滴时间为3~4 h。应用时还需注意药物稳定性和患者依从性。

（3）增加给药频次

给药次数增加分为两种：

单日总剂量不变，只增加给药次数。主要针对MIC值较低的敏感菌；

单次给药剂量不变，增加给药次数。每日总剂量增加，可显著提高T＞MIC，如亚胺培南：中度感染0.5 g，q8 h，严重的敏感菌感染0.5 g，q6 h。

（5）增加单次给药剂量

增加单次给药剂量的确可以显著底稿药物在血液、组织液中的峰浓度Cmax，但是仅单纯的增加给药剂量并不能显著改善T＞MIC，在增加给药剂量基础上结合延长给药时间，才能提高碳青霉烯类的疗效。

表5：美罗培南的超用量使用[7]

表6：亚胺培南的随机较差对照研究[6、8]

这里还是重点强调一下原因，除厄他培南以外的大部分的碳青霉烯类血浆半衰期t1/2较短。

对于时间依赖性药物，MIC固然重要，它就如同是我们开启人生的钥匙，有的人1 g，q 8h，就可以开启人生了，而有的人则需要努力至2 g，q8 h才能获得同样的效果。

但这都不重要，重要的是在这一生中我们必须有坚韧不拔的意志品质，一路上拒绝诱惑，始终要保持血药浓度＞MIC的40%~50%的时间，最终到达终点才算胜利。

而像青霉素日剂量一次给予就如同暴发户一样，赢在了起跑线，却没有耐力坚持到终点，最终只会以失败结束。

上天是公平的，无论先天优势多么明显，终会设定一个上限。对于时间依赖性药物当其浓度达到较高的水平（＞4 MIC）后，无论如何增加药物浓度都不会增加其杀菌作用。

现在回头看看图5那张药敏结果，如果不用头孢他啶/阿维巴坦、替加环素、多黏菌素，你知道如何选用抗菌药物了吗？

所以说药敏结果标注MIC是有助于调整给药方案和给药剂量的。

如遇到未标注MIC的药敏结果，不要手软，治疗CRE联合方案优于单药，体外联合显示有协同作用的多黏菌素+碳青霉烯类，多黏菌素+替加环素，替加环素+碳青霉烯类，也可以单独使用使用头孢他啶/阿维巴坦。

图10：某医院药敏结果

在我国成人CRKP中，绝大多数产的碳青霉烯酶为KPC-2，因此也可选用头孢他啶/阿维巴坦有效治疗。但对付金属酶头孢他啶/阿维巴坦也无能为力。

图11：CHINET数据

最后温馨提示：虽然碳青霉烯类药物对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等CAP常见致病菌均有很好的抗菌活性。

但是，目前临床治疗这些病原菌时，尚有抗菌谱窄、针对性更强的抗菌药物可供选择，因此不建议针对这些细菌选用碳青霉烯类药物治疗。

参考资料：

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[14] M100抗微生物药敏性试验的执行标准2019年1月