克罗恩病的生物制剂治疗：如何平衡药物的风险与获益

来源：医学界消化肝病频道

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性疾病，免疫失衡是其发病的主要机制。近年来，治疗CD的新型生物制剂已经开始在临床实践中广泛应用，CD治疗已然进入生物制剂时代。

然而，药物治疗可能带来一些不良反应。CD的治疗是一个平衡“获益-风险”的艺术，在开始药物治疗前，应该同时考虑药物的获益和风险。

一

基本原则：同时考虑药物的“风险与获益”

自从20世纪60年代以来，“获益-风险”评估一直是各国政府药物监管部门的重要工具。

获益-风险的定义，是评估药物的积极治疗作用和与患者健康或公共健康相关的质量、安全性和疗效相关的风险，以及对公众产生任何不良影响的风险。

获益-风险平衡，包括综合考虑疾病缓解的获益和治疗药物的风险。

炎症性肠病(IBD)药物治疗的潜在获益，包括：疾病缓解（临床/PRO缓解、内镜缓解）和降低其他并发症（癌变、穿透等）。

IBD药物治疗的潜在风险，包括：一般感染、严重感染、心血管事件、肿瘤、机会性感染等。

IBD医师在开始进行生物治疗之前，需要整体考虑患者的情况。除了了解患者疾病快速进展的风险、疾病类型特点外，还要考虑患者对现有治疗的应答以及发生不良事件的可能性大小。

另外一方面，与患者充分沟通，建立CD生物制剂治疗“医生-患者”共同决策的治疗模式也受到越来越多的认可。

在“医生-患者共同决策”的模式中，评估生物制剂和药物的安全性，了解生物制剂和其他药物治疗的风险，是CD治疗决策的重要组成部分。明确沟通患者的风险，对于确保他们做出符合个人偏好治疗的明智医疗决策非常重要。

之前一项针对CD患者的网络调研发现，CD 患者对药物治疗可接受的风险取决于疾病严重程度和预期的获益。尤其是轻中度疾病患者，对风险的接受程度较低。

另一项发表在Am J Gastroenterol杂志的研究显示，CD患者决定使用生物制剂时会综合考虑安全性和疗效，其中安全性占到关注程度的54%，疗效的关注度仅为28%。

二

不同生物制剂的临床获益总结

治疗CD的生物制剂，包括：

抗-肿瘤坏死因子（TNF）药物（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗）

抗-α4β7整合素单抗（维多珠单抗）

抗白介素12/23（IL-12/23）抗体（乌司奴单抗）

1. 作用机制的差异：全身性 vs 肠道选择性

其中英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗及乌司奴单抗都是全身性免疫抑制类药物，除了在肠道发挥作用之外，还抑制其它系统和器官的免疫功能，适应症包括消化道之外的免疫相关疾病。

维多珠单抗是肠道选择性生物制剂，只在肠道发挥抗炎作用，不影响其它系统和器官的免疫功能。

作用机制的差异：全身性 vs 肠道选择性

各类生物制剂的临床注册研究结果表明，对于中度到重度CD患者，与安慰剂相比，所有生物制剂均能达到临床缓解的显著获益。

支持各种生物制剂诱导活动性CD患者临床缓解的证据如下：

维多珠单抗 (抗-整合素)：GEMINI 2/3研究

英夫利西单抗 (抗-TNF)：ACCENT 1研究

阿达木单抗 (抗-TNF)：CLASSIC 1/ CHARM研究

乌司奴单抗 (抗-IL12/23)：UNITI -1/2研究

除此之外，既往的研究证实，所有生物制剂都使CD患者获得黏膜愈合的治疗获益。

支持各种生物制剂诱导活动性CD患者黏膜愈合的证据如下：

维多珠单抗 (抗-整合素)：VERSIFY研究

英夫利西单抗 (抗-TNF)：SONIC研究

阿达木单抗 (抗-TNF)：EXTEND研究

乌司奴单抗 (抗-IL12/23)：UNITI -1/2研究

2017年IBD杂志上的一篇研究指出，达到“全壁愈合”的患者，即内镜和MRE都达到正常，比仅达到内镜下黏膜愈合患者，可能达到更佳的长期生存结果[3]。

近期发表的VERSIFY研究数据证实，除了临床缓解和内镜愈合，维多珠单抗可进一步诱导CD患者的磁共振影像学缓解，从而达到“全壁愈合”。

由于不同药物治疗CD的临床试验，在研究设计、入组人群和评价终点方面存在差异，难以直接比较不同生物制剂对CD的疗效差异。

不同生物制剂“头对头”的研究，是比较不同生物制剂治疗CD的金标准，期待未来这类研究提供更多的证据支持。

三

不同生物制剂的治疗风险

1. 抗-TNF药物的安全性总结

基于各种抗-TNF药物在欧盟获批说明书，其药物安全性警告总结如下：

各种抗-TNF药物在欧盟获批说明书的药物安全性警告

TREAT登记研究分析了使用抗-TNF治疗和其他治疗的CD患者，感染和死亡的长期随访结果。研究共招募6273名患者，其中3420名患者接受英夫利西单抗治疗，2853名患者接受其他治疗，平均随访时间5.2年。

研究结果显示抗-TNF药物治疗CD患者存在严重感染的风险。研究观察到英夫利西单抗增加了严重感染的风险，具有统计学意义。

另外2018年Gastroenterology杂志发表的一篇法国的IBD人群队列研究，和2015年BMJ杂志上的丹麦回顾性分析都显示，无论单药还是联合使用抗-TNF药物治疗，都会增加IBD患者的感染风险。

抗-TNF治疗可能增加结核感染的风险，使用前需要仔细排除潜伏性结核感染。其中的原理是，TNF-α参与结核分枝杆菌的免疫防御反应。

体外实验表明，细胞因子TNF-α可提高巨噬细胞的吞噬能力并杀死分枝杆菌。在动物模型中，TNF-α参与肉芽肿的形成，从而可以隔离巨噬细胞，阻断其播散。

当 TNF-α的作用被阻断后，上述保护作用随之减弱或消失，导致结核感染或再激活的风险上升。

TNF-α参与肉芽肿的形成，从而可以隔离巨噬细胞，阻断其播散

RATIO前瞻性队列研究评估了抗-TNF药物的结核感染风险。这项流行病学研究发现，使用英夫利西单抗治疗后，结核的标化发病率（SIR）为18.6%，阿达木单抗治疗后SIR为28.6%[8]。

此外，有病例对照研究发现，使用英夫利西单抗和阿达木单抗，是发生结核感染和再激活的独立危险因素。

2. 抗-整合素药物(维多珠单抗)安全性总结

Gut杂志发表的一篇随访5年的观察数据显示，维多珠单抗治疗不增加IBD患者感染和严重感染风险。

该研究分析了6项临床研究的数据，共纳入2830名患者。结果发现与安慰剂相比，维多珠单抗的感染发生率较低，维多珠单抗与安慰剂的严重感染发生率相似。

IBD患者的感染发生情况

2018年J Crohns Colitis杂志发表的一项真实世界的研究同样证实，维多珠单抗具有良好的安全性，严重感染和严重不良事件的发生率显著低于抗-TNF药物。

3. 不同生物制剂的免疫原性总结

使用生物制剂治疗过程中，抗抗体的产生将会影响生物治疗的疗效，也会带来一些不良反应。但不同生物制剂产生抗抗体的概率并不相同。

基于不同药物的III期注册试验数据，抗-TNF单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗），药物免疫原性和抗抗体发生率较高，而维多珠单抗和乌司奴单抗免疫原性较低。

不同生物制剂单药治疗的抗抗体发生率

抗-TNF药物产生抗抗体的风险较高，会直接影响维持缓解的时间和效果，导致有效率随着时间的推移逐渐降低，逐渐失去临床应答。

维多珠单抗等药物免疫原性低、产生抗抗体的风险低，研究中观察到CD患者临床缓解和黏膜愈合的比例随时间推移不断累积上升。

维多珠单抗在生物制剂初治CD患者中的临床疗效累积率

2019年4月，Click B等人在Inflamm Bowel Dis杂志发表文章，基于现有的数据、专家的观点和临床实践经验，提出了“IBD药物安全金字塔”，对不同IBD治疗药物进行了安全性分级（见下图）。

炎症性肠病治疗药物的“安全金字塔”

综上所述，现有的证据表明，不同作用机制的药物，在CD治疗中安全性存在较大差异。以维多珠单抗为代表的抗-整合素药物，在安全性方面具有优势。

四

总结

疾病的治疗需要权衡“风险-获益”，在克罗恩病的治疗过程中，应从药监部门、医生和患者的角度，权衡生物制剂治疗的疗效获益和使用风险。

全身性生物制剂（抗-TNF/抗-IL）和肠道选择性生物制剂（抗-整合素）都可以使CD患者获益，包括：临床缓解、黏膜愈合和影像学缓解，目前缺乏疗效直接比较的证据。

肠道选择性生物制剂维多珠单抗具有良好的安全性，尤其不增加CD患者的感染风险，在安全性方面具有优势。

不同类型的生物制剂，“获益-风险”平衡方面具有不同的特点。临床医生应该在与患者充分沟通的基础上，平衡考虑CD的治疗风险及获益，从而制订更合理的治疗方案。

注：维多珠单抗尚未在中国大陆获批上市，仅供卫生专业人士参考。

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