优秀降压药与腹泻不得不说的故事

一种优秀的降压药物是如何与迁延不愈的严重腹泻联系到一起的？如果不了解这种疾病，又会有多少患者因为未及时停药而在消化科兜兜转转、得不到正确的诊治？

先从一个案例说起

84岁的老年女性，最近15个月出现每天约15~20次严重的水样便，没有黏液便、脂肪便、黑便与血便，不伴有腹痛、恶心、呕吐、里急后重，也没有发现与进食特殊食物相关。在腹泻期间患者的体重下降了14 kg。

患者存在多年高血压病史，目前服用奥美沙坦20 mg降压。否认药物食物过敏史，除女儿患有G6PD缺乏症（蚕豆病）外也没有家族遗传病史。3个月前患者曾前往菲律宾旅游。入院查体除患者偏瘦（BMI=17 kg/m2）外没有异常发现。

病因扑朔迷离，真相几何？

感染性腹泻？患者虽然有过热带地区的旅游史，但也是在出现腹泻之后，并且既往进行的病原学检查及艰难梭菌毒素检测并不支持感染的存在。

炎症性肠病或显微镜下结肠炎？患者进行的肠镜检查及活检并不支持这些诊断，在等待活检期间经验性使用过布地奈德也没有任何改善。

热带口炎性腹泻？时间上不符合，并且经过8周的多西环素治疗也没有效果。

膳食麸质导致的乳糜泻？患者尽管十二指肠活检确实存在绒毛萎缩与局部炎症，但人抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA（tTG-IgA）和tTG-IgG均为阴性，接受了无麸质饮食后也并没有帮助。

乳糖不耐受？患者根本没有相关的进食史。

血管活性肠肽瘤？患者血清VIP水平正常，试用奥曲肽治疗也没有效果。

消化道恶性肿瘤？内镜与腹部CT均没有发现证据。

既然上面这些因素都不是导致该患者腹泻的原因，我们再回头仔细分析一下患者的病史，可以发现患者有多年高血压病史，正在服用降压药物——奥美沙坦。

是不是奥美沙坦导致的腹泻呢？尝试将患者的奥美沙坦改为氨氯地平与赖诺普利，2周后随访排便次数已经降为每日1次，4个月后复查十二指肠活检可以看到绒毛明显恢复。至此，真正的病因真相大白。

图1  就诊时的十二指肠活检

图2  停药4个月后复查活检

奥美沙坦相关性肠病是个啥？

奥美沙坦确实是一种优秀的降压药物，集半衰期长、与食物同服不影响吸收、不靠CYP450系统代谢、肝肾双通道、稳态无蓄积等多种优点于一身。另外，根据既往临床研究的数据，在标准剂量时，奥美沙坦也是降压效果最强的血管紧张素受体阻滞剂（ARB）之一；部分研究显示，其降压效果优于氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦。

表1  各种ARB类药物对比

自2012年首次报道了服用奥美沙坦后出现严重慢性腹泻的案例后，这种优秀的降压药物便被蒙上了一层阴影。截至目前，使用“Olmesartan & Diarrhea”在Pubmed上进行粗略搜索，可以找到25个相关案例报道，但暂时没有来自中国的报道。

这种不良反应的机制尚未阐明，目前有研究认为可能与IL-15信号通路与紧密连接蛋白ZO-1损坏有关；还有研究通过病理与自身免疫性肠病相似，而推断出可能存在免疫调节异常的可能。

迄今为止最大规模的研究是法国国家数据库的一项队列研究，共纳入4,546,680名使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB类药物治疗的患者，发现使用奥美沙坦与吸收不良性腹泻住院明显相关（调整后RR=4.39, 95%CI 2.77-6.96），但主要集中于使用1~2年（调整后RR=4.36, 95%CI 2.04-9.34）或2年以上（调整RR=10.21, 95%CI 4.21-24.76）的患者，而使用＜1年（调整后RR=1.98, 95%CI 0.85-4.61）并不会显著增加吸收不良腹泻的住院风险。在使用其他种类ARB或ACEI的患者中并没有发现这种相关性。

目前认为，奥美沙坦相关性肠病（Olmesartan Associated Enteropathy, OAE）主要临床表现为使用奥美沙坦数月或数年后出现的慢性非血性腹泻与体重减轻，可以伴有乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹胀等非特异表现，严重时可以出现脱水、电解质紊乱，甚至需要肠外营养、出现肾前性急性肾损伤（AKI）。2013年美国FDA发出警告，认为需要警惕在服用奥美沙坦期间出现的慢性腹泻与体重减轻，而这个副作用也已经被添加到奥美沙坦的药品说明书中。

影像学与内镜下OAE的表现可以是各种各样的，从没有异常到弥漫水肿、肠壁增厚、腹腔淋巴结肿大、黏膜结节、绒毛萎缩与溃疡。绝大多数患者的十二指肠活检显示出绒毛的严重萎缩与上皮内淋巴细胞增多，还有部分病例会出现上皮下胶原增厚、固有层慢性炎症与嗜酸性粒细胞增多。部分病例会出现胃及结肠的累及。

近年来也有研究发现，除了严重腹泻外，部分使用奥美沙坦而无腹泻的患者也会出现一些非特异性的胃肠道病理学异常，而这些异常的临床意义还没有完全阐明。

如何鉴别与治疗？

通常这些患者会在消化科兜兜转转很久，在排除了感染性腹泻（细菌、寄生虫、艰难梭菌）、炎症性肠病、乳糖不耐受、分泌性腹泻（血管活性肠肽瘤、胃泌素瘤、类癌）、吸收不良综合征（乳糜泻、Whipple病、热带口炎性腹泻）、自身免疫性肠病、缺血性肠病、恶性肿瘤、其他特殊药物引起的腹泻后，可诊断为OAE。

不过就算无法完全排除其他原因所造成的腹泻，只要意识到OAE的可能性，也可以试着将奥美沙坦更换为其他种类的降压药，如果患者腹泻在短期内迅速好转，也强烈支持OAE的诊断。

OAE如果能得到正确诊断，治疗方面非常简单，即停用奥美沙坦并更换为其他药物，绝大多数患者会在停药1~2周内停止腹泻，而数月之后的重复十二指肠活检也会发现明显的病理改善。

希望诸位同仁也能提高警惕，共同重视这一严重影响患者生活质量，同时又极其容易解决的药物不良反应。

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