警惕“黑手党”-输注去甲肾上腺素可引起肢端坏死

去甲肾上腺素（Norepinephrine，也称Noradrenaline），旧称“正肾上腺素”，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉 N-甲基后形成的物质； 静脉注射去甲肾上腺素可使全身血管，尤其是小动脉和小静脉收缩，使动脉血压升高；而血压升高又可使压力感受性反射活动增强，其对心脏的间接效应超过去甲肾上腺素对心脏的直接效应，故引起心率减慢； 其次，由于强烈的血管收缩作用，使得外周阻力增高，增加了血液射血的阻力，可使心排出量无明显增加，有时反而有所下降。因其独特的药理学作用，在临床上广泛用于低血压的治疗，尤其是脓毒性休克（感染性休克）、失血性休克等危重病的抢救中；但是，去甲肾上腺素是一种肾上腺素受体激动药，有强烈收缩血管的作用，肢体末端的血管收缩可导致肢端缺血坏死，在临床上应高度重视。

一、典型病例

（１）男，47岁，因车祸后疑似内脏出血送入就近医院急救；就诊时血压测不出，P脉搏110次/min，呼吸31次/min，诊断为失血性休克。给予止血带加压包扎止血，静脉给予吗啡5mg镇痛，高渗氯化钠羟乙基淀粉200ml，乳酸钠林格400ml全速输注，电子袖带血压显示为68/42mmHg，中心静脉压为 7cmH₂O；又全速输注冰冻血浆400ml，同时给予稀释后去甲肾上腺素0.02μg/kg.min持续泵入，5min复测血压并调整剂量1次，升压效果不佳，至0.26μg/kg.min（约16μg/min），才将患者血压升至90/60mmHg，经初步处理约12h后，血压等生命体征基本平稳，继续补液和用去甲肾上腺素维持血压转省级医院就诊。来诊时查体发现患者双手手指末端和双脚脚趾末端已有些变色发黑，考虑为休克低灌注与去甲肾上腺素缩血管药造成的肢端缺血；因减量后血压下降，继续用上述剂量去甲肾上腺素维持血压，并迅速进行输血治疗，同时完善相关影像学检查，后送入手术室行腹部探查和肝脾破裂修补术，手术后去甲肾上腺素逐步减量至完全停用；但患者双手手指和双脚末端变色发黑区域已经明显向上延展（图1，图2）；最后诊断为肝脾损伤，失血性休克，肢端坏疽。住院观察约3周后转入当地医院继续治疗，待指（趾）端坏死平面完全形成后再行手术处理。

（２）女性，52岁；因发热伴右侧腰痛2天就诊于当地医院；自述2天前突然出现发热，当时体温为40.1℃，伴有寒战、乏力，在当地诊所治疗，输注头孢类抗生素和用地塞米松2支后，症状有所缓解，但体温仍维持在38℃以上；次日患者又出现高热、寒战，并出现呼吸困难，但无抽搐，无呕吐，无胸闷，无胸痛，立即由家属送至当地市医院就诊。既往有肾结石病史，已婚，育有2子1女，无家禽接触史。查体：体温:39.2℃，脉搏:114次/分，呼吸:24次/分，血压:72/50mmHg，谵妄状态，口唇发绀，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双肺呼吸音粗，可闻及少许干湿性啰音，呼吸频率快，心率114次/分，律齐，未闻及明显杂音，腹部平软；四肢末端发绀。生理反射存在，病理反射未引出。初步诊断为脓毒性休克，迅速给予泰能0.5g和莫西沙星0.4g抗感染，并快速进行液体复苏，去甲肾上腺素持续泵入，将患者血压升至100/60mmHg；同时完善血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心电图、胸部CT、腹部B超、降钙素原（PCT）、脑钠素（BNP）,痰培养+药敏等检查；结果发现，血常规:白细胞:25.49×10⁹/L;中性粒细胞百分比:85.30%;淋巴细胞百分比:6.50%;中性粒细胞数:21.75×10⁹/L;单核细胞数:1.91×10⁹/L;嗜酸性粒细胞数:0.01×10⁹/L;血红蛋白:147g/L;血小板:16.00×10⁹/L; 凝血四项:凝血酶原时间:22.00s;国际标准化比值:1.87;纤维蛋白原含量:5.51g/L;部分凝血活酶时间:58.60s;D-二聚体:14.85mg/L;血浆抗凝血酶Ⅲ活性测定:44.30%；尿常规:红白细胞满视野，尿蛋白:2+ 隐血:3+ ；电解质测定+肾功能检查:钾:6.46mmol/L;钠:130.07mmol/L;氯:96.16mmol/L;钙:1.50mmol/L;磷:0.54mmol/L;肌酐:208.00umol/L;尿酸:100.00umol/L; 降钙素原大于100mg/L；腹部超声显示右肾结石伴肾周感染；遂诊断为脓毒性休克，右肾结石伴肾周感染，肾功能不全。遂继续用去甲肾上腺素持续泵入维持血压，急诊连续性血液滤过改善内环境，患者生命体征基本平稳；但约于去甲肾上腺素输注36h后，出现四肢末端颜色发黑，经治医生试图减少去甲肾上腺素用量，但血压维持不住，去甲肾上腺素约用5天左右。在当地医院积极治疗3周后，转入我院就诊，发现患者肢端已坏死（图3，图4），整体病情基本平稳，血生化和血常规等指标已基本恢复正常，复查肾脏B超显示右肾周围脓肿基本吸收，转他院继续治疗，最后诊断为右肾结石伴感染，脓毒性休克，去甲肾上腺素相关的指（趾）端坏死。

（３）男性，37岁；因肺部感染伴低血压急诊入院，因血压偏低，在积极补液的基础上，给予去甲肾上腺素2mg加入5％葡萄糖500ml中静脉点滴，滴速约每分钟滴入0.5mg。当晚值班护士发现患者静脉穿刺处稍有肿胀，但仍见有回血；次晨查房发现穿刺处皮肤苍白，去甲肾上腺素相关的局部缺血，立即用0.5％普鲁卡因40ml作局部浸润注射，以预防组织坏死；并迅速停用去甲肾上腺素，换另一肢体进行静脉穿刺输液，约数小时后局部皮肤苍白现象消失。

（４）男性，26岁；左拇趾踢伤后出血在某诊所行清创缝合术，术者在拇趾根部两侧注射少许利多卡因和去甲肾上腺素，拟起到麻醉效果和止血；缝合后次日换药，发现患者左拇趾已经苍白变暗，没进行任何处理。一周后复诊时左拇趾已完全变黑，考虑为去甲肾上腺素相关的趾端坏死；约一个月完全坏死在当地医院行坏死左拇趾切除术。术后伤口迁延不愈合，后转来我院就诊，再行左拇趾扩大清创术后愈合出院。

二、讨论

去甲肾上腺素源于体内酪氨酸在酪氨酸羟化酶催化下，发生羟基化得到二羟基苯丙氨酸（L-DOPA），后者在磷酸吡哆醛和DOPA脱羧酶作用下脱羧生成多巴胺，多巴胺在多巴胺-β-羟化酶和辅因子抗坏血酸存在下，发生羟基化，最后生成去甲肾上腺素。去甲肾上腺素本身是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质。同时也是一种激素，后者是由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少，循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。

1.药物代谢

去甲肾上腺素用于粘膜表面、皮下或肌肉注射时因剧烈的局部血管收缩，吸收很少。口服在肠道内被碱性的肠液破坏，经肠道和肝脏时又通过结合和氧化而被破坏故无效；所以本药主要通过静脉注射给药。

去甲肾上腺素具有肾上腺素α受体强烈激动作用，引起血管极度收缩，血压升高，冠状动脉血流增加；同时也激动β受体，使心肌收缩加强，心排血量增加。小剂量（每分钟 0.4 μg/kg）时，β受体激动为主；用较大剂量时，以 a 受体激动为主。一般采用静脉滴注（外渗易发生局部组织坏死），静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持 1～2 min。

进入体内的外源性去甲肾上腺素很快从血中消失，被去甲肾上腺素能神经摄取，从而进入心脏以及肾上腺髓质等。它进一步被肝脏和其他组织的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、单胺氧化酶（MAO）和苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）代谢为去甲变肾上腺素、3,4-二羟基扁桃酸、3-甲氧基-4-羟基扁桃酸（VMA）、3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（MOPEG）和肾上腺素等产物而失活。静脉注射或滴注标记的去甲肾上腺素96小时后，尿中去甲肾上腺素及代谢物所占的百分率为：原形4～16%，结合的去甲肾上腺素8%，VMA 32%，结合的去甲变肾上腺素18%。

2.临床应用

过去人们一直认为去甲肾上腺素是一个强烈的α受体激动剂,  尽管它能迅速改善休克的血流动力学状态,  但由于其强大的缩血管效应,  仍然有可能减少内脏血流, 导致重要灌注下降，即去甲肾上腺素缩血管升高血压的同时会增加血管阻力，减少组织灌注，影响肠系膜、肺脏和肾脏等重要脏器血供，使得其在临床的应用受到很大限制，尤其是许多临床医生对在休克期间应用去甲肾上腺素一直顾虑重重。

近来越来越多的研究表明，去甲肾上腺素并不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。大剂量去甲肾上腺素虽然可以诱发急性肾衰竭，但只有直接注入肾动脉才会出现，且诱导所需剂量是普通用量的 2～3 倍，而临床常规使用剂量的去甲肾上腺素静脉注射并无此作用。理论上去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升压的同时可增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在休克及感染性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血压，从而增加脏器血流。一些对比研究表明，休克时应用去甲肾上腺素比应用多巴胺能够提高生存率。

故危重病休克患者血管活性药物选择时，首选去甲肾上腺素。因为迅速恢复对重要器官充足的灌注压是复苏的关键部分，如果初始液体复苏后血压未恢复，则应在第1 h内给予血管加压药，以达到MAP≥65 mmHg初始复苏目标（MAP是组织灌注的驱动力，在一定范围内反映组织灌注状态）。去甲肾上腺素为首选血管加压药，对于快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，优于多巴胺。去甲肾上腺素与多巴胺相比由于其使血管收缩而增加平均动脉压，心率变化很小，每搏输出量增加较少；多巴胺增加平均动脉压和心输出量，主要是由于每搏输出量和心率增加。

3.使用方法

去甲肾上腺素可通过提高低血压患者自身调节阈值以上的灌注压力来改善局部和微循环血流，但也可以通过高剂量去甲肾上腺素过度收缩血管来减少血流量；对于微循环尤其如此，其最终的影响取决于微循环的基础状态；故目前的做法应该是将去甲肾上腺素的输注量调整到维持平均动脉压≥65 mmHg的最低剂量和维持适当的全身组织灌注参数。

药用的去甲肾上腺素是人工合成的左旋体，常用其重酒石酸盐，去甲肾上腺素在微酸性溶液中较稳定，注射剂含稳定剂，故可保存。本品遇光即渐变色，应避光贮存，如注射液呈棕色或有沉淀，即不宜再用;不宜与偏碱性药物如磺胺嘧啶钠、氨茶碱等配伍注射，以免失效;在碱性溶液中如与含铁离子杂质的药物(如谷氨酸钠、乳酸钠等)相遇，则变紫色，并降低其升压作用。

通常情况下去甲肾上腺素用5%葡萄糖注射液或者葡萄糖氯化钠稀释后静脉滴注，成人常用量开始以每分钟8-12ug速度滴注，调整滴速以达到血压升至理想水平，维持量以每分钟2-4ug，必要时可超出上述剂量应用，必须给予补足血容量；小儿常用量开始按体重以每分钟0.02-0.1ug/kg速度静脉滴注，根据患者血压随时调整速度。

为避免大剂量去甲肾上腺素的不良反应，有学者推荐加用血管加压素（最大剂量0.03 U/min）或肾上腺素以降低去甲肾上腺素的使用剂量，休克患者在经过充分的液体负荷以及使用血管活性药物之后，仍然存在持续的低灌注，可使用多巴酚丁胺；但不推荐使用低剂量多巴胺用于肾脏保护。

4.不良反应

虽然去甲肾上腺素是目前休克首选的升压药，但还需注意其不良反应。去甲肾上腺素对冠状动脉的影响，导致冠状动脉收缩与痉挛是明确的；有研究表明大剂量缩血管药物的使用（如去甲肾上腺素）可增加心源性休克患者的死亡率。

去甲肾上腺素可使肢端末梢血管收缩，先发生指（趾）动脉痉挛或功能闭塞，继而使毛细血管和小静脉痉挛，由于动脉的痉挛较小静脉痉挛的消退快，而致毛细血管内血液淤滞、缺氧而发生紫绀，于是血管痉挛解除后局部循环则恢复，出现反应性充血而致皮肤先潮红，而后转为正常肤色，在疾病的早期可无明显的病理变化，至疾病的后期则发生指（趾）动脉血栓形成及管腔闭塞，严重的发生指（趾）端溃疡，偶有坏死，常见于静滴时浓度过大、时间过长，或药液漏出血管外；故长时间持续使用去甲肾上腺素或其他血管收缩药，需注意可造成重要器官和肢体末端毛细血管灌注不良，甚至造成肢端组织缺血坏死；故高浓度给药时，滴注以前应对受压部位(如臀部)采取一些减轻压迫的措施(如垫棉垫)。

注射去甲肾上腺素引起局部组织坏死，可采用下列一些措施：1）热敷 热敷可是血管扩张，组织局部血流量增加，且临床上所用的去甲肾上腺素为左旋体，后者活性比右旋体活性强27倍，加热可造成消旋化而降低效价，其作用减弱；2）局部浸润注射酚妥拉明 酚妥拉明为短效a受体阻断剂，可对抗去甲肾上腺素的缩血管作用；用法为酚妥拉明5mg溶于生理盐水中局部皮下浸润注射；3）普鲁卡因注射液局部封闭，后者为局麻药，可阻断钠通道，稳定细胞膜，阻断神经冲动的传导，对血管平滑肌有直接扩张作用。