中国儿童肥厚型心肌病诊断的专家共识

指南·标准·共识│中国儿童肥厚型心肌病诊断的专家共识

中华医学会儿科学分会心血管学组儿童心肌病精准诊治协作组

《中国实用儿科杂志》编辑委员会

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是儿童及青壮年心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的最重要原因之一。成人HCM的发病率为1/500 ，但儿童发病率尚不明确，估计年新发病率为（0.3～0.5）/100 000。2016年中华医学会儿科学分会心血管学组儿童心肌病精准诊治协作组回顾性调查了国内16家医院 2006—2016年10年间的1823例心肌病住院患儿， 其中HCM占9.4%（不包括门诊诊断的HCM）。与成人不同， 婴幼儿及儿童HCM病因复杂， 临床表现呈高度异质性， 可在任何年龄阶段发展为心力衰竭， 其诊断和治疗较为复杂。

2003年美国心脏病学会（ACC）和欧洲心脏病学会（ESC）首次发布了HCM专家共识，2011年美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）发表了第1部HCM诊断与治疗指南， 2014年ESC也发布了HCM诊断与治疗指南。我国2012—2013年《中华儿科杂志》分别刊出了《小儿心肌病分类的建议和说明》、《儿童心肌病遗传代谢性病因的诊断建议》及《儿童心肌病基因检测建议》，2017年《中华心血管病杂志》发布了《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》，但迄今为止尚未有儿童HCM的诊断和治疗建议、共识或指南。2018年9月在西安召开的中华医学会儿科学分会心血管学组儿童心肌病精准诊治协作组会议上，与会专家经深入讨论，拟定了《中国儿童肥厚型心肌病诊断的专家共识》。

1.儿童HCM的分类

2012年发表的我国《小儿心肌病分类的建议和说明》将儿童HCM分为原发性和继发性两种， 前者为基因性HCM， 后者主要包括代谢性、 内分泌性、遗传代谢疾病及伴有心肌病的综合征。2012年Moak等亦提出了儿童HCM的分类方法，见表1。

2.儿童HCM的病因

50%～60%于青春期或青壮年发病的HCM以肌小节蛋白基因突变为主，主要是常染色体显性遗传，包括MHY7和MYBPC3等；其余为非肌小节蛋白基因突变引起，如神经肌肉病、线粒体心肌病、溶酶体贮积症和代谢性疾病等（表2）。对于1岁以下HCM婴儿，50%原因不明。

3.儿童HCM的形态学诊断标准

2014年ESC的HCM诊断和管理指南定义成人HCM的诊断标准为任何心脏影像学检查（包括超声心动图、 心脏磁共振成像和计算机断层成像）显示一个或多个左心室心肌节段室壁厚度≥15 mm； 或HCM患者一级亲属存在不能用其他原因解释的一个或多个左心室心肌节段室壁厚度≥13 mm。

ACCF/AHA 和ESC指南中儿童HCM的诊断标准是左心室壁厚度增加超过同年龄、同性别和同体表面积儿童左心室壁厚度平均值加2个标准差（或Z值＞2），并除外负荷增加，如先天性心脏病、高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚或全身性疾病。

4.儿童HCM的诊断方法

婴儿HCM常有充血性心衰表现，如呼吸困难、喂养困难、多汗（额头凉汗）、面色苍白、口周发绀等；年长儿HCM可伴胸痛、心悸、晕厥和活动能力下降；查体可闻及心脏杂音。婴幼儿HCM常伴有全身多系统、多器官损害，如面容畸形、四肢肌力下降、肝脏肿大等。

4.1心电图:HCM患儿心电图变化出现较早，可先于临床症状，对疑似病例都应行常规12导联心电图或动态心电图检查。超过90％的HCM患儿有心电图改变，包括病理性Q波，尤其是下壁导联（Ⅱ、Ⅲ、aVF）和侧壁导联（Ⅰ、aVL或V4～V6），异常的P波，电轴左偏，ST-T明显水平下降或者抬高。心尖肥厚者常见V2～V4导联T波深倒置，部分合并预激综合征。部分HCM患儿的心电图改变具有病因提示性意义，如短PR间期、高大QRS波和广泛T波倒置提示为Pompe病；短PR间期伴房室传导阻滞提示为线粒体心肌病或PRAKG2心脏综合征等。

4.2胸部X线检查:HCM患儿胸部X线检查可见左心室增大，但亦可在正常范围；肺部常有肺部瘀血，但严重肺水肿少见。

4.3超声心动图检查：为HCM最重要的无创诊断方法，是诊断HCM的金标准之一。所有HCM患儿均应行全面的经胸超声心动图检查（包括二维超声、彩色多普勒、频谱多普勒、组织多普勒等），其诊断标准为左心室壁厚度增加超过同年龄、同性别和同体表面积儿童左心室壁厚度平均值加2个标准差（或Z值＞2），并排除引起心脏负荷增加的其他疾病。

超声心动图的主要表现为左室壁（任何节段或多个节段）、室间隔异常增厚、室间隔运动幅度明显降低、室间隔厚度/左室后壁厚度≥1.5∶1，左心室收缩末内径变小，收缩起始时室间隔与二尖瓣前叶的距离常明显缩小；二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM征）阳性。

4.4心脏磁共振成像检查：钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement， LGE）是心脏磁共振成像时识别心肌纤维化最有效的方法，而心肌纤维化与死亡、 SCD等风险呈正相关。若条件允许，确诊或疑似 HCM的患者均应行心脏磁共振成像检查。但儿童与成人相比， 体积小， 呼吸频率及心率快， 呼吸不平稳， 且多不配合， 需要镇静或麻醉后检查， 获得的图像有一定伪影或图像质量不如成人， 影响了心脏磁共振成像在儿童HCM中的应用。

儿童HCM心脏磁共振成像的特征性改变是心肌异常肥厚，可呈节段状或弥漫性增厚，肥厚室壁与正常室壁厚度比值≥1.5；左室前游离壁基底部及其相邻的室间隔前部是最常见的受累部位；通过左室流出道三腔心电影序列可动态观察左室流出道有无狭窄，心脏瓣膜运动情况（二尖瓣前叶在收缩早期向室间隔靠拢，即SAM 征）和该部位血流动力学特点。HCM可出现各种不同的强化类型及受累层面。

4.5心导管和造影检查：疑诊HCM存在以下一种或多种情况时，可选择行心导管和造影检查：（1）需与限制型心肌病或缩窄性心包炎鉴别； （2）怀疑左室流出道梗阻， 但临床表现和影像学检查之间存在差异； （3）需行心内膜心肌活检鉴别不同病因的心肌病； （4）拟心脏移植的患者术前评估。

4.6其他检查：对于超声心动图图像显示不清或心脏磁共振成像有检查禁忌者可选择行核素心肌扫描或心脏CT检查，二者均可显示心肌肥厚的部位和程度。心肌活检是诊断HCM的金标准之一，并可为鉴别诊断提供重要的依据，但因其有创性和操作风险仅限于准备心脏移植者。

5.儿童HCM的诊断步骤

婴幼儿和儿童HCM病因复杂，明确病因难度很大；目前1岁以下婴儿HCM中，超过50%仍无法明确病因。儿童HCM临床诊断需心血管、代谢、神经、遗传等多学科专家的共同参与。儿童HCM的病因诊断流程可参考图1。

6.遗传学检测和遗传咨询

6.1遗传学检测:基因诊断对于基因性/家族性HCM有明确的诊断价值。目前发现的与基因性/家族性HCM有关的主要致病基因见表3。20％～30％的HCM先证者无家族史，而有HCM家族史的先证者中有50％～60％（成人和儿童）发现编码肌小节蛋白的基因变异；约6％的受累者具有一个以上的肌小节蛋白基因变异（包括一个基因的双等位变异或多个基因的杂合变异），低于6％的受累者具有一种类型以上的致病性变异。其他基因性或家族性HCM主要致病基因包括PTPN11基因（RAS-MAPK病）、PRKAG2基因（PRKAG2心脏综合征）、GAA基因（庞贝氏病）、GLA基因（Fabry病）、LAMP2基因（Danon病）、TTR基因（家族性淀粉样变性）和线粒体基因组（线粒体心肌病）等。

儿童HCM基因检测的总阳性率可达80%，推荐所有HCM患儿行遗传病因学筛查；检测方法包括Sanger测序、二代测序，全基因组芯片等等；筛查项目可以包括编码肌小节蛋白致病基因、HCM相关类型综合征的已知致病基因等；必要时行线粒体基因组、医学外显子或全基因组筛查。儿童HCM基因检测结果解读和临床处理的流程可参考图2。

遗传病因学检测时应首先获得先证者的家族史， 建立家系图； 应在先证者亲属中确定有无心力衰竭、 HCM、 心脏移植、 不明原因死亡或猝死（特别是年龄<40岁者）、 心脏传导系统疾病和（或）心律失常、或不明原因的中风或其他血栓栓塞性疾病等任何一种病史。欲行遗传学检测的家系成员应为明确诊断为HCM者，且最好是家系中受影响最严重者。遗传学检测还需考虑的问题有：（1）受累的亲属是否有其他医学问题（如未经过适当心脏筛查者、 HCM发病前因其他原因造成早期死亡者等）、 社会问题（如与家系成员隔离、 未公开的领养以及代孕或代育等）； 此为区分HCM先证者是否为个案（即家系成员的个别事件）提供帮助； （2）家系成员的临床评估可提供更多家族史（如先前未能发现的HCM家系成员）； （3）定期审查和更新家族史。其次，遗传学检测时基因变异致病性评估需依据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）制定的序列变异解读指南（图2）。由于HCM致病基因的外显率（即携带致病基因患者最终发生HCM的比率）为40%～100%， 发病年龄的异质性较大， 因此基因检测结果的解释应谨慎， 遗传咨询时具有较大的挑战性。

6.2遗传咨询:应由临床遗传学专业人员开展遗传咨询活动，遗传咨询内容包括向家长解释基因检测的意义，解读基因检测报告，解释相关疾病的遗传方式，提供先证者父母、兄弟姊妹等家系成员的危险性分析，提供家系基因检测阳性携带者或确诊者的管理措施，解释对先证者未来后代的影响以及是否行下一胎产前遗传咨询和对胎儿基因检测的时机和方法等；同时对无症状致病基因携带者宣教应定期随访。

由于儿童HCM的病因与成人明显不同，本共识目的是为儿童HCM的诊断提供一个简单、可行的思路，因此很多有争议的研究结果未纳入本共识，尤其是儿童HCM的遗传学检测方面，尚需要进一步累积临床和实验室资料。