ISN/RPS狼疮性肾炎病理分型修订解读

近日，在《中国医学论坛报》上，刘志红院士团队介绍了ISN/RPS狼疮性肾炎病理分型修订的有关内容，对重要部分进行了解读，以下是文章的全文。

曾彩虹  刘志红  国家肾脏疾病临床医学中心  东部战区总医院

肾小球病变

ISN/RPS-LN病理分型主要根据肾小球病变来分型，正确认识肾小球病变，对分型意义重大。LN分为Ⅰ~Ⅵ型，其中争议较多的主要是Ⅲ型和Ⅳ型，也是本文的重点。

LN-Ⅰ和Ⅱ型

临床上LN-Ⅱ型较Ⅰ型常见，这两型尤其是LN-Ⅱ主要涉及的病变是系膜细胞增多。原ISN/RPS-LN病理分型中，系膜细胞增多定义为系膜细胞≥3个/系膜区，与IgA肾病（IgAN）牛津分类中系膜细胞≥4个/系膜区的定义不同。为了与IgAN牛津分类一致，此次将系膜细胞增多的定义修订为：系膜细胞≥4个/系膜区，且系膜细胞周围被基质包绕，不包括血管极处的系膜区。

修订后的系膜细胞增多的定义只要求1个肾小球1个系膜区系膜细胞≥4个/系膜区即可，对于这一标准是否要求太低仍存质疑。系膜区的细胞增多除系膜细胞外，还有单核巨噬细胞、淋巴细胞或中性粒细胞，这些细胞的增多应定义为系膜细胞增多，还是毛细血管内细胞增多，值得在第二阶段进一步探讨。

LN-Ⅲ和Ⅳ型

LN-Ⅲ和Ⅳ型属于重度LN，是临床治疗的难点，也是讨论和争议的焦点。最常见的病变为“毛细血管内增殖”，但这一病变缺乏清晰和统一的定义，增殖细胞的种类和数目、毛细血管腔狭小的程度都无确切的标准和界定，是否特指内皮细胞增殖也无定论。而实际上LN肾小球毛细血管袢内细胞增多不仅是固有细胞的增殖，更多是炎症细胞的浸润。因此“毛细血管内增殖”是一种误称，应该修订为“毛细血管内细胞增多”。下面对LN-Ⅲ和Ⅳ几个重点病变的修订和存在的问题进行介绍。

毛细血管内细胞增多

LN肾小球细胞增多包括系膜区、毛细血管内和（或）毛细血管外细胞增多。

关于系膜细胞增多的定义和争议已在本文“LN-Ⅱ”部分中介绍。系膜细胞增多和有意义的系膜区炎症细胞的阈值、袢腔内炎症细胞的数目、毛细血管腔狭窄的程度和内皮细胞肿胀的意义，都需要在第二阶段工作中去确定。此外，毛细血管内细胞增多是指毛细血管壁内的所有细胞，包括系膜旁区（除外单纯的系膜增生）的细胞，还是只限定为毛细血管袢腔内细胞增多也需要在第二阶段工作去确定。

单纯毛细血管内内皮细胞肿胀不能称为毛细血管内细胞增多。如果存在内皮细胞肿胀，但缺乏炎症细胞浸润，再结合内皮下区域增宽时，应考虑栓塞性微血管病变（TMA），而不是毛细血管内细胞增多。

肾小球毛细血管基底膜以外的细胞增多定义为毛细血管外细胞增多。

膜增生性肾小球肾炎（MPGN样病变）

修订建议把MPGN 样病变归为LN-Ⅲ和Ⅳ型毛细血管内损伤的一种形式。光镜下肾小球内皮下免疫复合物沉积和袢腔内免疫复合物性透明栓塞也均提示为LN-Ⅲ或Ⅳ型病变。第二阶段需要明确MPGN样病变的临床意义，是否要区分急性或慢性MPGN样病变。

新月体（Crescents）

原有病理分型中，新月体指毛细血管外细胞增多，由多种细胞组成，包括上皮细胞、单核巨噬细胞，累及至少25%包囊腔。基于最近IgAN牛津分类认为新月体应定义为至少累及10%包囊腔，新修订的LN新月体定义为：由多种细胞组成，可伴纤维蛋白和纤维性基质成分，新月体累及至少10%包囊腔，且新月体应包含2层以上细胞，以区别于由同一位置的壁层和脏层上皮细胞肥大所形成的假新月体。

原ISN/RPS-LN 病理分型未明确细胞性、纤维细胞性和纤维性新月体的具体定义，此次进行了修订（表1）。对于同时伴发的塌陷型肾小球病变而出现的毛细血管外细胞增多，不能误认为是新月体。

球性/节段

近期一项荟萃分析研究认为对于狼疮性肾炎（LN）-Ⅳ球性和节段亚型的区分在临床意义上并无差别。究其原因，一是可重复性差，二是如何判定毛细血管外和毛细血管内病变为球性还是节段的标准还不够明晰。因此本次修订取消了LN-Ⅳ球性和节段亚型的分类。但病理报告中仍需要描述，修订后分型的临床意义需要在第二阶段进一步验证。

纤维素样坏死

原来ISN/RPS-LN病理分型未把节段袢纤维素样坏死作为LN-Ⅳ节段亚型的分类标准。纤维素样坏死多表现为节段性分布，常为抗中性粒细胞胞浆抗体（AN⁃CA）相关性血管炎的病理表现。毛细血管内细胞增多分节段和球性，二者只是病变分布上的差异，其发病机制是相似的，而节段袢纤维素样坏死与毛细血管内细胞增多的发病机制则明显不同。因此对于LN-Ⅲ型和Ⅳ型，需要重视纤维素样坏死性病变。

重新修订后对于LN纤维素样坏死和核碎裂的定义见表1。第二阶段需要对纤维素样坏死、新月体伴坏死性病变、核碎裂和坏死性病变不伴免疫复合物和（或）血清ANCA阳性的意义进行重新评估。

活动性和慢性化评估

Austin 评分是最早的LN 活动性和慢性化评分。在此基础上提出的美国国家卫生研究院（NIH）活动性（AI）和慢性化指数（CI）评分一直被广泛使用。此次修订后的NIH评分系统见表2，AI总分为24分，CI总分为12分。虽然修订后的评分系统每项指标积分（0~3分）带有一定的主观性，且缺乏循证医学证据，但比原ISN/RPS-LN病理分型中仅标明活动性（A）、慢性化（C）和A/C病变，提供了更详细的信息。

原有NIH AI指数评分把核碎裂和纤维素样坏死归为一类，修订后纤维素样坏死单列为一类进行评分，而把核碎裂归为中性粒细胞浸润，因为多数核碎裂代表中性粒细胞的程序性死亡；白细胞浸润原来单指中性粒细胞，修订后则包括中性粒细胞和（或）核碎裂；纤维细胞性新月体归为AI指标进行评分。

第二阶段工作：Austin评分中，毛细血管内细胞增多指的是单个核细胞浸润导致细胞增多，拟在第二阶段明确毛细血管内细胞增多的炎症细胞类型，以及中性粒细胞单独积分是否具有重要意义；用循证学方法重新评估AI 和CI，改进可重复性，验证其对预后的预测价值；对纤维素样坏死和细胞性/纤维细胞性是否应该双倍加权进行评估。

球性和节段硬化

实际工作中很难区分球性硬化是由活动性LN-Ⅲ和Ⅳ导致，还是其他原因所致。如果肾小球硬化处出现基底膜断裂伴周围纤维化和广泛的包囊壁断裂，则提示为LN肾小球病变所致；硬化球处除IgG和补体C3沉积外，还伴其他免疫球蛋白沉积，也提示可能由LN肾小球病变所致。因缺血所致的肾小球硬化，其包囊内常见渗出性胶原，这种肾小球硬化不应作为LN的慢性化指标进行评分，否则会高估LN的慢性化指数，但是仍可能与预后相关。

LN的球性硬化指完全球性硬化，否则为节段硬化。同样很难区分节段硬化是LN-Ⅲ和Ⅳ肾小球病变所致，还是其他适应性改变（如肥胖和高血压导致的肾小球内压增大，造成适应性改变）所致的节段硬化。目前慢性化指数评分是把球性和节段硬化一起评分，其具体意义需要在第二阶段进一步验证。

LN-Ⅴ和Ⅵ型

本次对LN-Ⅴ型未作修订。LN-Ⅴ是否应区分伴和不伴系膜细胞增生，非“白金耳样”的内皮下沉积物的最大可允许范围，以区分出LN-Ⅲ和Ⅴ型，这些问题都需要在第二阶段进行讨论。

肾活检很难见到LN-Ⅵ，同样很难判定球性硬化是LN活动性病变所致，还是其他原因（包括老年、高血压、血栓性微血管病恢复期）导致。第二阶段应进一步讨论是否要取消LN-Ⅵ ，或确定LN-Ⅳ型和LN-Ⅵ的肾小球硬化区分的比例。

肾小管间质病变

原ISN/RPS-LN 病理分型未对肾小管间质病变严重程度进行评估。新修订的NIH肾小管间质病变的活动性和慢性化指数评分能很好地评判其损伤的严重程度。目前间质炎症是活动性指数评分的指标，间质纤维化和肾小管萎缩分开进行慢性化指数评分，但是建议在报告中列出间质炎症位于纤维化区还是非纤维化区。

第二阶段拟收集慢性间质纤维化、肾小管萎缩和间质炎症细胞浸润的半定量评分结果，纤维化程度以10%计算，低于10%的最小值为5%。再把这些数据转为可重复性的积分（0~3分），来评估预后。第二阶段应对间质纤维化和肾小管萎缩是分开评分还是合并评分做出判定，以及确定非纤维化区和纤维化区间质炎症细胞浸润的临床意义。

血管病变

原ISN/RPS-LN 病理分型并未涉及血管病变，修订后确定LN血管病变的定义为：小动脉或小叶间动脉壁内免疫复合物沉积，致管腔狭窄，常伴纤维素样病变，无炎细胞浸润，免疫荧光证实动脉壁内免疫球蛋白和补体沉积。LN相关的血管病变除免疫复合物沉积，还包括血管炎和栓塞性微血管病变（TMA）。

在第二阶段工作中，需要建立标准的方法和术语来区分动脉（或小动脉硬化）和LN 相关血管病变；或者建立类似于Banff分类的血管病变积分系统和CureGN 研究对透明变性的定义；LN-TMA和血管炎的定义也需要进一步明确，这些病变可独立存在，伴或不伴血ANCA阳性，或与免疫复合物介导的LN同时存在。后期需要明确影响预后及对治疗有反应的病变。

小结

本次修订对影响治疗和预后的LN病变，包括系膜细胞增多、毛细血管内细胞增多、新月体、袢坏死和粘连的定义进行了修订。LN-Ⅳ不再分球性和节段亚型，用NIH新修订的活动性指数和慢性化指数代替活动性和慢性病变的说法。第二阶段将进一步明确一些尚未明晰的病变的定义，对这次修订的定义的意义和可重复性以及修订后分型的意义进行验证。