重磅！“儿童细胞图谱计划”细节公布！

单细胞测序技术可以帮助揭示机体细胞功能和分子调控机制，改变了人们对独特细胞类型和信号通路的理解，对于机体的生长发育和疾病研究有着重要作用。2016年，Facebook创始人Mark Zuckerberg和妻子Priscilla Chan成立基金会Chan Zuckerberg Initiative，推出“人类细胞图谱计划” （the Human Cell Atlas，HCA）。HCA致力于建立一个健康人体所包含的所有细胞的参考图谱，包括细胞类型、数目、位置、相互关联等。2017年10月，HCA首批拟资助的38个项目正式公布。清华大学张学工负责的项目成为其中唯一一个由中国科学家承担的项目。

通过分析已有基因测序计划和HCA公布的研究项目，你会发现，这些研究大多针对成年人进行。针对儿童健康研究的支持成比例地落后于成人，这意味着临床上的进步会在儿童之前先普及到成人身上。为促进儿童精准医疗研究的进步，2018年，一个国际研究团队建议在HCA联盟中建立一个纵向的儿童研究分支，并在HCA白皮书中概述了儿童细胞图谱计划（Pediatric Cell Atlas，PCA），以在儿童健康和人类发展背景下，展开针对儿童独特生物学特征的跨学科研究。

据悉，PCA由美国费城儿童医院和辛辛那提儿童医院领导的国际研究团队提出。该工作将涉及至少十几个研究机构的科学家，分别来自美国费城儿童医院和辛辛那提儿童医院等医疗中心以及英国、德国、澳大利亚、荷兰和乌克兰等国家的多个研究机构。3月28日，该研究团队在Development Cell 发表了一篇概述文章，详细阐述了PCA计划，以期快速构建一个儿童细胞图谱，提供儿童组织和器官单细胞基因表达的信息。

“儿童细胞图谱计划”的愿景

PCA由来自正常发育和受疾病影响儿童个体的多组织多组学数据组成。研究人员依据单细胞的独特分子特征进行细胞类型的分组，绘制单细胞图谱。PCA的作用是映射驱动发育，生理和病理过程的分子特征，揭示人类生长发育过程中，特定器官、组织基因表达的多细胞谱系的作用和反应。在Development Cell的文章中，该研究团队讨论了PCA研究的一些案例、研究意义与挑战等相关内容，对PCA项目进行了全面的阐释。

该论文第一作者、费城儿童医院生物医学和健康信息学系主任Deanne Taylor表示：“虽然在儿科研究中有很多共识，但孩子的生理发育一直都有点神秘，即使对儿科医生来说也是如此。”基因表达图谱对细胞效应和功能研究是必不可少的，考虑到临床需要，科学家认为PCA可补充以成人为核心的HCA项目，将研究重点放在儿童健康方面。此外，丰富的单细胞基因组学信息不仅有助于儿童健康和疾病等公共卫生研究，还有助于了解整个人类生长发育过程中环境和遗传的影响。

事实上，人类疾病的症状和对治疗的反应通常与年龄相关。正如文章所指出的，麻醉和药物治疗的反应在儿童病例中可能与成人病例不同。儿童对环境影响、损伤和手术的反应也因年龄而异，但人们对这些差异背后的原因知之甚少。此外，人们几乎不了解基因变异、环境因素以及它们的相互作用如何改变细胞发育和功能以及如何影响儿童的治疗效果。

目前，PCA已经设定了部分试点项目以及详细的儿童组织和器官样本的基因测序等研究计划，包括大脑、神经系统、肠道、心脏、造血和免疫系统、肾脏、肝脏、肺、胎盘、骨骼肌肉和皮肤。研究团队表示，为了实现研究目标，每个研究人员都要协同合作，建立数据获取和分析、实验技术和样本收集流程的标准，以确保数据可以在不同实验室、研究项目和地点使用。

除了可以弥补儿童健康研究的不足，开展PCA研究的另一个好处就是可以创建一个跟踪儿童成长的图谱，深入研究儿童慢性病，如糖尿病或哮喘等。研究人员认为，PCA可以作为未来儿童研究的重要参考工具，希望这些数据能够用于出生缺陷、发育迟缓、代谢问题并指导未来的治疗。

此外，儿童期癌症是儿童疾病相关死亡率中的主要原因，并且儿童和成人肿瘤在基因组学和遗传学上是不同的，儿童肿瘤具有强大的发育特征。虽然PCA主要进行的是儿童健康组织的研究，但是PCA可以与儿童肿瘤单细胞图谱的研究人员合作，了解异常发育如何导致儿童癌症。

协同合作，综合多种生物技术生成图谱

PCA以及HCA的开展得益于单细胞测序技术的创新发展。单细胞测序是这类项目的主力技术，但研究人员表示，他们不会拘泥于任何特定的分析方法和技术，而是会综合利用各种技术来生成细胞图谱。费城儿童医院儿科副教授、该论文的共同作者Kai Tan表示：“很多这类研究计划都是由技术发展推动的。我认为这并不令人惊讶，单细胞分析是许多不同技术的集合，我们正在使用这些技术来解决许多不同的问题。”

图：从构建PCA的角度分析数据集时的数据再利用实例。展示了如何利用健康组织特定阶段的单细胞图谱数据来推导基因差异表达的新模块，揭示了区分产前、产后和成年期神经元分化的重要途径和网络的新见解。

据文章介绍，PCA将进行多层次检测。除了RNA测序，该项目还会使用其他技术获得信息，例如蛋白质组学、信号分子。随着技术的发展和项目的实施，研究人员将建立一定的标准，方便信息在平台之间的传递。Taylor认为：“没有人能够承诺，单细胞研究会给我们所有的答案，就像我们不能保证微阵列或全基因组测序能够为我们提供每种疾病的所有答案一样。但是，生物学正在向越来越小的分子研究水平迈进，这有望为我们提供一个更好的平台。”

PCA项目没有首席研究员。寻找儿童组织样本需要多中心的合作才能得到足够的样本量，需要跨越不同中心和研究团队。因此，研究人员必须合作才能完成PCA项目。同时，文章介绍到，PCA生成的数据可通过HCA的数据协调平台访问，该平台支持提交丰富且可扩展的元数据。目前，该平台仍在开发中，包括数据提交服务、跨多个云的同步数据存储、用于分析和成像的标准化框架以及用于数据访问、三级分析和可视化的门户。

此外，研究人员还将通过HCA的伦理工作组解决PCA合作中一些独特的伦理挑战。除了父母之外，孩子没有自己的代理，有关儿童生物样本的研究必须考虑这一点，甚至比成年人研究考虑的因素要多，包括隐私。然而，要做到这一点，既需要组织样本，也需要资金支持。

儿童组织与成人组织的基因表达有着显著的差异。对不同发育阶段的儿童组织器官进行系统分析，将提高我们对临床情况下特定细胞类型特异性反应的理解。PCA研究可提供有关儿童的综合单细胞图谱数据，以便在早期和高级发展动态过程深入挖掘生物信息，在人类医疗和健康研究中，强调儿童健康信息的独特作用与优势。作为HCA研究的一部分，PCA这一基础研究能提供更加广泛的重要见解，包括儿童癌症发展的根源，为人类健康进步作出贡献。

原标题：重磅！“儿童细胞图谱计划”细节公布，以单细胞分辨率全面解析人类生长发育