全国儿童证明自闭症与疫苗并无关联！

不知从何时开始，国内外掀起了一股反对儿童接种疫苗的浪潮。除了某些宗教原因，对疫苗临床安全性的质疑，国内疫苗的质量问题毫无疑问又是火上浇油。

近年来，麻疹病毒重新席卷北美大陆，该不该接种疫苗的争论又被摆上台面。这背后是一个怎样的故事？真相究竟是什么呢？

造谣一时爽，辟谣火葬场

一切都要追溯到 20 年前柳叶刀上的一篇发表后又被撤稿文章。

这篇文章的作者 Andrew Wakefield 医生汇报了 1996 至 1997 年间在北伦敦皇家自由医院 (Royal Free Hospital) 就诊的 12 个儿童病例，在接种麻疹腮腺炎风疹三联疫苗 (Measles, Mumps, Rubella vaccine, MMR) 后出现炎症性肠病和发育迟缓，其中 9 例被诊断为自闭症 (autism) 或者自闭症谱系障碍 (autism-spectrum disorders)。

仅凭这 12 个病例，在一系列分析后，Wakefield 就认定 MMR 疫苗和自闭症相关，并且声称这种「独特的疾病进程」，以及「疫苗与自闭症的相关性」是「真实」存在的。

这篇文章在今天看来错误百出，其中主要两个问题是：

1.当时英国已经实行大范围疫苗接种，90% 的儿童都已经接种了疫苗。显然，来诊所就诊的儿童大部分都已经接种了疫苗，而 Wakefield 在没有对比接种疫苗儿童与未接种疫苗儿童的发病率的情况下，就得出这样的结论显然是错误的。

2.Wakefield 认为是肠道炎症导致了自闭症，而在所有确诊自闭症的儿童中肠道症状都是发生在自闭症症状之后。

文章发表之后，许多学者和医生都反映无法复现 Wakefield 的研究，接踵而至的流行病学研究也纷纷打脸，无法从数据上支持 Wakefield 的结论。

由于论文结论影响巨大，一场旷日持久的疫苗战争就这样展开了。

要是你对统计学或者流行病学有那么一丢丢了解，那么你会发现 Wakefield 缺乏对一些基本流行病学概念的理解，比如特异性、敏感性等，另外他在流行病学实验设计上的知识也是捉襟见肘。

一门优秀的流行病学课程（例如霍普金斯的 Epidemiology 72X, 75X系列），一定会在课程前期就反复着重强调相关性 (correlation) 不等于因果性 (causality)。

Wakefield 这样野鸡的推理，Bradford Hill 爵士的棺材板都要压不住了。

如果 Wakefield 只是蠢就算了，然而事实上他更是恶。

Sunday Times 的一名记者 Brian Deer 在著名期刊 BMJ 上连续发表文章抨击 Wakefield 的观点，并且爆料 Wakefield 刻意造假是为了牟取经济利益：

Wakefield 收了向疫苗制造商提出诉讼的当事人 55000 英镑，并打算开个公司推销他自己的医学检测项目。

在 2011 年末，他又被 BMJ 爆料原始数据中那些患儿并没有炎症性肠病，而在他的「研究」发表后，英国的疫苗注射率降低了 20%，造成上百万儿童暴露在危险之中。

说 Wakefield 是个「有意无意的骗子」似乎有些轻了，这位 Wakefield 医生完全就是霍普金斯公卫学院的反面：Taking Lives, Millions at a Time.

最终这篇文章被撤稿，Wakefield 也被英国医学总会取消注册医师资格，所以说只有国内医生的职称考评和论文挂钩是不科学的。

围绕这位医生和他的「著作」的争论相当精彩，有兴趣可以上 PubMed 基本上可以搜到全套（向大家保证，学术圈的八卦茬架水平比起其他圈子绝对有过之而无不及，毕竟骂人有理有据才能让对方心服口服。）

这也提醒我们不能一味迷信高影响因子期刊（比如New England Journal of Medicine (NEJM) 是味精谣言的始作俑者），以及某些高引用的论文可能是一大群人在跟帖骂原文作者（Wakefield 被撤稿的原文引用次数高达 3025）。

欢迎大家来约翰霍普金斯学习，培养独立及批判性思考的能力，以及掌握循证医学的思维方式，绝对有助于明辨医学健康类谣言。我们也希望 Wakefield 医生来霍普金斯学习一下 Epidemiology 751，补习一下基本流行病学知识和医学伦理。

近年来针对疫苗与自闭症关联的研究，基本都能把 Wakefield 吊起来打或者按在地上摩擦，但即便如此，一旦公众被灌输了一个非常负面的错误印象，要通过舆论改变极其困难，主要原因是这些接受错误信息的民众本身就缺乏科学素养，更何况其中还涉及到某些利益集团的煽动。

史上最大流行病学研究

在内科学年鉴 Annals of Internal Medicine (AIM) 上最新发表的爆款文章《Measles, Mumps, Rubella Vaccination and Autism: A Nationwide Cohort Study》用丹麦王国 1999 年至 2010 年出生的（母亲亦为丹麦出生）全部儿童作为样本，共计 663236 人。

在总计 5025754 人年的跟踪随访中，一共有 6517 名儿童被诊断为自闭症，发病率为每 100000 人年 129.7 例。

在控制了父母年龄、孕期吸烟、早产、分娩方式、5 分钟 Apgar 评分、低体重儿、头围等混杂因素后，接种 MMR 疫苗的儿童与未接种儿童患自闭症的相对危险度为 0.93 (95% CI, 0.85-1.02)。

继续倒腾各种各样五花八门千奇百怪的亚组分析和敏感性分析后，结果基本上也是统统不显著，基本坐实了在该样本中自闭症与 MMR 疫苗毫无关联。

其实丹麦人一直走在对抗反疫苗伪科学的最前线。

在这篇 AIM 论文发表之前证明 MMR 疫苗与自闭症无关的最有影响力的论文是 2002 年 Madsen 等人在NEJM上发表的《A Population-Based Study of Measles, Mumps, and Rubella Vaccination and Autism》，用了丹麦 1991 年到 1998 年全国儿童的数据，并未发现 MMR 疫苗与自闭症的联系。

这标题、这方法、这些作者，是不是有点眼熟？

没错，源自丹麦，相同的配方，相同的味道，用的是同一个数据库，同一种方法，区别的只是人群更新更大，还有一些研究细节。

这样大规模的流行病学研究目前只能诞生在丹麦，有一个重要原因：世界上只有少数国家拥有从出生追踪到死亡的人口数据，并且可以连接到个人健康数据。

建立这样的数据库需要至少两个要素：人少，钱多，因此目前能实现这种工程的国家都集中在斯堪的纳维亚半岛。

霍普金斯学者观点

约翰霍普金斯人口、家庭及生殖卫生系博士，现约翰霍普金斯 Center on the Early Life Origins of Disease 博士后研究员计岳龙发表了他的个人观点：

「Autism 可以翻译为自闭症或者孤独症，近年来已经被视为自闭症谱系综合症的一种。以这篇论文为例，通常我们在研究中讨论的实际上是自闭症谱系而非单纯的自闭症，其实还包括亚斯伯格症（Asperger's disorder），儿童时期崩解症（childhood disintegrative disorder），以及未分类的广泛性发展障碍（Pervasive developmental disorder not otherwise specified，简称 PDD-NOS）。

自闭症的诊断十分依赖行为学量表，其确诊病例近二十年一直保持增长的态势。根据最新的 2016 年美国国家儿童健康调查（2016 National Survey of Children’s Health）的结果，每 40 位美国儿童里就有一位被诊断了自闭症。」

Baio, Jon, et al. "Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years—Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014." MMWR Surveillance Summaries 67.6 (2018): 1.

当我们谈论到疫苗以外的风险因素，计岳龙博士这样解释道：

「自闭症目前没有明确病因，大多数病例可能和基因层面的异常有关。我们组的研究发现，孕期叶酸、维生素 B12 不足，母亲患有代谢综合征（肥胖、糖尿病），孕期发烧，脐带血以及婴儿期 leptin、adiponectin 水平异常，母亲支链氨基酸水平过高，都是自闭症潜在的风险因素。

“由于风险因素的复杂性，我们课题组目前在致力于利用机器学习的方法将多因素整合来更好的预测自闭症的风险。越早的行为学干预，改善儿童的发育表现就越好。这项课题获得了霍普金斯年度探索发现奖（Johns Hopkins Discovery Awards）。」

「我个人认为持续增长的诊断量，跟社会以及医疗领域对自闭症的认知度增高有关。作为用行为学量表作为主要诊断方式的光谱综合征，虽然很多病例的表观症状会很接近，他们背后的真实发病机制可能千差万别。

在没有更深入了解发病机制以及研发出可靠的生物标记物之前，发病率和各种关联性研究的成果都不应该过分解读。

例如近二十年美国主要城市污染物水平呈下降的趋势，如果跟上升趋势的自闭症做关联则会得出污染物水平过低导致自闭的滑稽结论（ecological fallacy）。」

约翰霍普金斯公共卫生学院环境卫生与工程系 (Environmental Health and Engineering) 助理教授 Amesh Adalja 认为这项丹麦的研究提供了

「强有力的证据」 ，但同时指出：

「反疫苗运动不受事实，科学或逻辑的影响，所以我担心这项证明 MMR 疫苗接种安全性的研究不会影响那些不忠于现实、而是被非理性信念占据的人。」

原标题：

实锤！用全国的儿童来证明自闭症与疫苗并无关联！