综述：帕金森病中枢性疼痛的γ-氨基丁酸机制

摘要

疼痛是帕金森病患者常见的非运动症状，发病率高，伴疼痛的帕金森病患者不仅更容易发生焦虑、抑郁、睡眠障碍等非运动症状，还容易伴发运动并发症，导致帕金森病患者的生活质量下降。γ-氨基丁酸（GABA）神经递质在中枢神经系统中参与感觉通路的传导，在帕金森病患者中也发现感觉传导通路的GABA调节受损，可见GABA也参与帕金森病疼痛患者中枢性疼痛的发生。文中我们综述了GABA在中枢性感觉传导通路的作用，以及帕金森病患者相关感觉通路的GABA受损的病理解剖、动物解剖、影像学证据以及临床应用现况。

帕金森病是中老年常见的神经系统变性疾病，常见的运动症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常。除此之外，还包括一些常见的非运动症状，主要包括感觉异常、睡眠障碍、认知障碍、精神症状、自主症状^[1]。其中疼痛是最常见的感觉异常。根据相关文献报道40%~60%的帕金森病患者经历急性或慢性疼痛^[2]，严重降低患者的生活质量。关于帕金森病疼痛的分类，最早是Ford^[3]依据疼痛的类型提出的分类方法，将其分为肌肉骨骼痛、神经根或神经病理性疼痛、肌张力相关疼痛、静坐不能性疼痛、中枢性疼痛。来自英国伦敦的研究者依据疼痛性质提出了另外一种分类方法，将其分为肌肉骨骼疼痛、帕金森病相关的慢性疼痛、波动性疼痛、夜间疼痛、衣架样疼痛、口腔颌面部疼痛、肢体远端疼痛和腹痛^[4]。该分类方法更加详尽，可能更加适用于临床区分。不仅如此，Chaudhuri等^[5]首次提出了针对帕金森病伴疼痛的评分量表——King's帕金森病疼痛量表，用于帕金森病患者的疼痛评分。

目前已知，基底节参与了丘脑-皮质-基底节疼痛整合环路，帕金森病基底节多巴胺减少，导致对疼痛系统的调控作用减弱，从而降低患者的疼痛阈值^[6]。但是阿扑吗啡并不能改善帕金森病患者的疼痛阈值^[7]。并且临床研究发现对不伴运动波动的帕金森病患者左旋多巴并不能改善其疼痛症状^[8]。可见除了多巴胺神经递质外还有其他神经递质共同参与帕金森病疼痛的形成。脊髓背角抑制性神经递质GABA的丢失、兴奋性和抑制性神经递质调节失衡，参与促进中枢性疼痛的发生，且脊髓敏化在中枢敏化形成的重要性逐渐被证实^[9,10,11]。抗癫痫药物也通过影响帕金森病疼痛患者的GABA系统发挥镇痛作用^{[12,13,14,15]}。以上研究均提示GABA神经递质参与帕金森病疼痛的调节。文中就GABA在帕金森病疼痛可能的调节机制做一综述。

一、中枢系统感觉调控通路及中枢性疼痛

目前比较清楚的感觉调控通路主要包括：（1）脊髓上行传导通路：脊髓丘脑束、脊髓网状丘脑束。（2）脑干下行抑制通路：中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG）-延髓头端腹内侧区（rostral ventrolateral medulla，RVM）-脊髓背角/三叉神经脊束核。（3）中脑边缘镇痛环路：PAG-伏核-杏仁核-PAG回路。（4）丘脑中央下核（thalamic nucleus submedius,Sm）-腹外侧眶额皮质（ventral lateral orbitofrontal cortex，VLO）-PAG通路。（5）大脑皮质下行抑制通路：皮质体感Ⅱ区（second somatosensory cortex，SⅡ）-伏核/缰核-中缝核-脊髓背角、SⅡ-运动皮质-丘脑髓板内核群、皮质体感Ⅰ区（cortical somatosensory area Ⅰ，SⅠ）-尾核-丘脑束旁核。

中枢性疼痛：中枢神经系统（脊髓和脊髓上）病变或功能失调所引起的疼痛，属于神经病理性疼痛^[16]。其中，中枢敏化在中枢性疼痛的发生至关重要^[17]。中枢敏化的发生主要包括脊髓上行感觉传导通路兴奋性增高和下行感觉传导通路抑制性降低^[18]。Canavero和Bonicalzi^[19]采用双盲-安慰剂对照研究观察丙泊酚（GABA-A型受体激动剂）对44例大脑和脊髓起源的慢性中枢性疼痛患者的疗效，最终证实了药物对自发性疼痛和异常性疼痛的有效性，强调了GABA受体在中枢性疼痛调节的重要性。中枢性疼痛也是帕金森病疼痛的一种常见类型^[20]。其疼痛性质表现为帕金森病患者非神经分布区域（面部、口腔、腹部、盆腔、生殖器）的烧灼痛、针刺感、紧缩感、刀割感、蚁走感，具有自主性的特点，患者难以忍受，严重降低患者的生活质量^[20,21]。在帕金森病患者中，诊断标准包括疼痛症状先于运动症状，不明原因的腹痛、生殖器的疼痛，无法描述的口腔区域疼痛、其他原因无法解释的疼痛^[22]。在帕金森病患者中疼痛的发病率大约为4.5%~22%^[23]。

二、GABA参与中枢性感觉传导

1．GABA参与脊髓上行通路传导：

脊髓背角浅层富含大量的GABA神经元和GABA受体，动物实验证实神经损伤导致脊髓背角抑制神经元的减少，加重痛觉过敏，蛛网膜下腔注射GABA受体激动剂可以减弱中枢性疼痛^[9,10,11]。初级传入纤维通过激活脊髓背角的GABA神经元和甘氨酸神经元形成的局部抑制环路，对脊髓背角的投射神经元产生抑制作用，从而实现对感觉信息的调控，参与疼痛传递的始动过程^[24]。丘脑网状核（reticular thalamic nucleus，TRN）中富有GABA能神经元，接受来自大脑皮质和丘脑的输入并将抑制性输出发送至丘脑感觉中继核^[25]。在TRN中注射GABA受体拮抗剂可以诱导产生痛觉过敏^[26]。丘脑腹侧基底核（thalamic ventrobasal nucleus，VB）也接受TRN中GABA能神经元的投射，在慢性疼痛的大鼠模型中发现VB局部注射GABA受体激动剂可以抑制热痛敏行为，并且在慢性疼痛的动物模型中发现对侧VB细胞外GABA含量显著下降^[27]。脊髓、丘脑VB和TRN参与脊髓丘脑束和脊髓网状丘脑束的疼痛传导^[20]，共同参与脊髓上行通路的传导，可见脊髓、丘脑的GABA神经递质的减少参与促进疼痛的发生。

2.GABA参与脑干下行抑制：

PAG-RVM通路是脊髓和高位中枢对伤害性信息传递和调节的中继站，是疼痛下行抑制通路的重要结构^[28]。其抗伤害作用主要由去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）能神经元（蓝斑）、5-羟色胺能神经元（中缝核）共同参与，其神经元活性受GABA紧张性抑制作用，在蓝斑下核、PAG、中缝核注射GABA受体拮抗剂可通过减弱GABA神经递质的紧张性抑制作用从而增加脑干NA、5-羟色胺递质的释放从而起到镇痛作用^[29,30]。可见GABA参与脑干下行抑制的疼痛传导，投射到脑干的抑制性GABA能中间神经元的增加可能会抑制NA、5-羟色胺神经递质的释放，导致脑干下行抑制作用的减弱。

3.GABA参与中脑边缘镇痛环路的作用：

动物实验证实了杏仁核中GABA受体在情绪-动机疼痛处理中的重要作用，神经损伤会导致杏仁核中GABA神经能的改变，杏仁核内注射GABA受体激动剂可以减少其厌恶反应^[31]。神经性疼痛的动物实验证实，在侧脑室和伏隔核中注射GABA时，可减少疼痛引起的放电频率，伏隔核中疼痛兴奋神经元（pain and excitatory neurons，PEN）电活动潜伏期延长,GABA受体拮抗剂可以减弱镇痛效应，并且随着时间推移伏隔核中GABA的浓度逐渐降低，导致疼痛阈值的下降，提示外源性GABA可能对中枢性疼痛的调节具有抑制作用^[32]。可见在边缘镇痛通路中杏仁核、伏核的GABA浓度的减少参与促进疼痛的形成。

4.GABA在Sm-VLO-PAG通路中的作用：

Sm和VLO的投射神经元不仅接受GABA神经元的投射，也表达GABA受体^[33,34]。Zhang等^[35]的动物实验证实了Sm在抗伤害性输入的调节中起重要作用，并且Sm的这种作用由VLO介导并通过下行抑制系统发挥作用。在动物神经损伤的同侧VLO或双侧PAG区域注射GABA会缩短甩尾反射潜伏期，减弱Sm的镇痛作用，可见GABA在此疼痛调节通路也有重要作用^[36]。

5.GABA在大脑感觉皮质下行抑制通路中的作用：

感觉皮质中GABA能抑制性神经传递的受损参与慢性疼痛的发生^[37]。SⅠ对疼痛的编码和定位很重要，在慢性疼痛模型中发现其兴奋性和抑制性神经元活动均增强，局部注射GABA受体激动剂会缓解疼痛症状,说明大脑皮质局部抑制通路对疼痛信息处理的重要性^[38]。在诱导疼痛的动物模型中也发现三叉神经脊束核GABA能系统下调^[39]，SⅠ、SⅡ可以通过激活下行调节通路的GABA受体调节三叉神经脊束核传递的疼痛信息^[40]。丘脑是重要的痛觉整合中枢，丘脑的中央中核、丘脑束旁核（parafascicular nucleus,pf）与尾核都有往返的纤维联系^[41]。其中pf是皮质下行抑制通路髓板内核群的重要结构，其中包括痛敏神经元和抑制性神经元，刺激束旁核可以兴奋痛敏神经元导致疼痛，敏毁损束旁核可缓解疼痛症状，GABA可能会抑制痛敏神经元异常放电^[42]，其镇痛通路主要是通过PAG的下行通路^[43]。可见在体感皮质的下行镇痛通路中，SⅠ、SⅡ、丘脑髓板内核群局部GABA抑制性神经递质的减少参与促进疼痛的发生。

三、帕金森病患者感觉通路GABA受损

帕金森病患者同样存在感觉传导通路受损，其病理解剖发现，与疼痛相关区域包括皮质、丘脑、脑干、脊髓都有路易小体的沉积^[44]。GABA在中枢神经系统中广泛存在，在基底节、丘脑、杏仁核、小脑中浓度较高。随着疾病的进展，帕金森病患者除了多巴胺神经递质的丢失外，也会出现GABA系统的调节紊乱^[45]。

1.GABA系统紊乱的病理解剖：

帕金森病患者脊髓背角会出现路易小体的沉积，可能会导致GABA神经元的丢失，促进伤害性信息的传递，参与疼痛的始动过程^[44]。Jiménez-Jiménez等^[46]应用离子层析技术发现帕金森病患者脑脊液GABA水平升高。Perry等^[47]的尸检研究发现，帕金森病患者纹状体GABA含量升高，壳核升高更明显。苍白球内侧核、黑质网状部、丘脑底核的过度激活会导致外侧丘脑的过度抑制，对脊髓的下行抑制作用减弱，同时减弱对扣带回（易化作用）的抑制作用，并且外侧丘脑过度抑制导致帕金森病患者对疼痛的定位能力减弱[48]。但是，黑质纹状体的GABA浓度升高是否导致外侧丘脑的过度抑制从而参与疼痛目前仍然不清楚，需要进一步的研究证实。帕金森病患者尸检也证实了丘脑髓板内侧群中的一种与疼痛相关核团丘脑中央中核（centromedian nucleus of thalamus，CM）抑制性神经递质的减少，可能与疼痛调节受损有关^[49]。帕金森病患者丘脑中央中核-束旁核（CM-Pf）复合体（参与纹状体的感觉反馈信息）神经元退化。Henderson等^[50]的尸检报告显示，束旁核中小白蛋白（GABA神经元亚型）阳性神经元减少50%，间接反映了GABA能神经元某些亚型的减少。髓板内核群感觉相关核团GABA受损可能会增加痛敏神经元异常放电，参与形成中枢敏化^[42]，GABA在CM-Pf复合体的疼痛信息整合中起重要作用。Cedarbaum等^[51]检测了帕金森病患者各脑区谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD，一种GABA合成的限速酶）的活性，发现其在中脑腹侧背盖区（ventral tegmental area，VTA）的分布类型发生变化，中脑VTA的激活也可抑制持续的痛觉传递，参与帕金森病感觉信息的调节^[44, 52]。其镇痛机制与VTA投射到PAG的抑制性GABA能神经纤维有关^[53]。

2.GABA系统紊乱的动物实验：

在早期的帕金森病动物模型中观察到损伤侧纹状体中GABA神经元的含量明显高于对侧^[54]。杏仁核是基底节区的一部分，富含GABA抑制性神经元，在帕金森病动物模型中发现基底外侧杏仁核抑制性中间神经元GABA放电活动的变化^[55]。杏仁核在情绪-动机疼痛处理中有重要作用，其GABA放电活动的改变可能导致边缘镇痛的下行调节通路受损。Alam等^[56]在帕金森病动物模型发现SⅠ前肢区域抑制性中间神经元的放电频率和爆发活动减少，提示GABA神经元的受损。但是其是否参与帕金森病皮质下行抑制目前还不清楚。

3.GABA系统紊乱的功能影像证据：

质子磁共振波谱成像技术显示帕金森病患者中脑桥、中脑黑质、豆状核、壳核GABA浓度增高,其中脑桥GABA升高更加明显，脑桥中GABA的增加导致NA/5-羟色胺传入到黑质致密部（substantia nigra pars compacta,SNc）神经元的兴奋性流入减少，从而降低传入到纹状体多巴胺神经元的活性^[57,58]。SNc对新纹状体的调节减弱，导致基底节神经元活动亢进^[59]，从而使外侧丘脑过度抑制。临床上还发现晚期帕金森病患者会出现NA能末端功能丧失、中缝核的5-羟色胺1A受体结合的减少^[60,61]，脑桥GABA浓度增高可能会抑制NA能神经元和5-羟色胺能神经元的活性，导致脑干下行抑制通路的减弱。

四、GABA类似物在帕金森病疼痛的临床应用

GABA类似物加巴喷丁和普瑞巴林被美国批准用于治疗神经性疼痛，在周围神经痛、神经根性的腰背部疼痛以及中枢性疼痛等方面应用广泛^[62,63,64]，在伴有神经病理性疼痛的帕金森病患者中也有部分疗效，目前尚缺乏多中心、前瞻性、大规模的随机对照药物研究，主要是个案报道。

1．在灼口综合征（burning mouth syndrome,BMS）中的应用：

是指在没有任何口腔黏膜损伤下的一种慢性疼痛，疼痛部位通常为舌头、前腭、嘴唇和口腔黏膜，患者通常将其描述为口腔灼热、刺痛、触电、麻木感，每天疼痛时间超过2 h，持续3个月^[65,66]。在排除继发性因素外，现普遍将其归为神经痛的一种，黑质多巴胺系统参与BMS的发生，帕金森病患者更容易患BMS^{[21, 67,68,69]}。Ukai等^[15]报道了1例老年女性帕金森病患者，出现了肢体和口腔持续的疼痛和麻木（像电击样疼痛），提示中枢神经性疼痛，且疼痛持续时间长达数小时，给予低剂量的普瑞巴林25 mg/d治疗2周后疼痛程度得到显著缓解，随访没有发现不良反应。White等^[14]报道了这样1个典型病例，1名67岁的老年女性伴有BMS和纤维肌痛，疼痛强度评分10分，先后给予去甲替林、维生素、盐酸舍曲林无效甚至出现了腹泻，后改用加巴喷丁（900 mg/d）后口腔烧灼痛和纤维肌痛得到明显的改善，疼痛强度评分从10分下降到2分，改善效果明显，追踪随访未发现其不良反应。López-D′alessandro和Escovich[12]进行了一项随机、双盲、临床对照研究，对120例BMS患者进行了药物疗效评估。将患者平均分为以下4组：α-硫辛酸600 mg（每天1次）组、加巴喷丁300 mg（每天1次）组、α-硫辛酸600 mg（每天1次）+加巴喷丁300 mg（每天1次）联合组、对照组，分析表明，α-硫辛酸和加巴喷丁单药治疗对BMS的疗效好，联合用药对于BMS的疗效优于单药治疗。抗癫痫药在帕金森病伴BMS的临床应用目前比较稀缺，可能还需要大规模、多中心、前瞻性研究来证明其在帕金森病伴BMS中的有效性。

2.在帕金森病伴肢体疼痛的临床应用：

除了在BMS中的治疗外，Abe等^[13]也报道了这样1个病例：1例帕金森病患者在病程中逐渐出现视幻觉伴左侧腹股沟、左下肢的疼痛，性质为难以忍受的蠕虫爬行感，使用塞来昔布、多巴胺能药物控制疼痛、喹硫平控制幻觉后未见效果，后试用了加巴喷丁600 mg（每天2次）后疼痛和视幻觉的症状消失，随访观察未发现不良反应。

五、结论与展望

综上所述，GABA抑制性神经递质在中枢性感觉传导通路具有重要作用，目前的研究发现，帕金森病患者脊髓上行传导通路、下行镇痛通路中都有GABA系统调节的紊乱。可见GABA不仅参与帕金森病其他非运动症状，例如睡眠、焦虑、抑郁^[70,71],还参与帕金森病患者中枢性疼痛的调节。疼痛导致帕金森病患者的生活质量下降，目前尚缺乏有效改善疼痛的方法。对不同性质帕金森病患者的疼痛特征和可能的病理生理机制进行探讨，有助于我们理解帕金森病疼痛患者的优化治疗。对于帕金森病患者肌肉骨骼痛、神经根痛、肌张力相关疼痛，由于其疼痛部位比较固定，并且往往是以症状波动相关的肌肉骨骼痛为主，可以使用多巴胺能药物、非甾体抗炎药物、鸦片类镇痛药物或者物理疗法^[3]。对于帕金森病患者不明原因的神经病理性疼痛以及一些混合性疼痛，可以使用抗癫痫药物治疗^[72]。中枢系统中某些与疼痛相关的区域如脊髓、体感皮质、丘脑、边缘系统GABA递质减少会促进疼痛的发生，然而某些与疼痛相关的区域如脑干GABA递质释放的增多或者投射到脑干的抑制性GABA神经纤维增加可能会促进疼痛的发生。GABA神经递质在帕金森病中枢性感觉通路的具体调节机制目前仍然不清楚，可能需要提供更多帕金森病疼痛的病理解剖、功能影像、动物实验、临床试验来证实其在帕金森病中枢性疼痛的重要性。

参考文献略

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(11) : 918-923

作者：申雅恋 承欧梅