Cancer Cell：著名抑癌基因p53居然能促进肿瘤生长？

p53是何方神圣？基因/蛋白界的网红！

p53基因是一个广为人知的抑癌基因，有“基因组守护者”的美誉。因其所编码的蛋白质电泳时条带出现在Marker所示53KDa处，故获名p53。野生型p53基因（WTp53）可使癌细胞凋亡而预防癌变，还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能；突变型p53则会提高患癌风险。

大多数情况下，p53突变在个体细胞或组织中自发出现；所有恶性肿瘤的50%以上会出现p53突变。但也有一些人出生时细胞里就自带突变的p53，这样的人天生更容易罹患癌症。很多癌症中，p53基因突变与患者的不良预后相关。

在促进细胞周期停滞（这也是p53最著名的功能之一）、细胞衰老与凋亡等多种生理过程中，p53都起到了复杂的作用。p53可以通过调节DNA损伤反应机制来维持多能干细胞的基因稳定性。当DNA损伤发生后，DNA 损伤反应激酶会激活p53，导致细胞周期停滞、细胞衰老或凋亡。这些步骤最终可以减少基因突变传播到子代细胞的风险，限制基因突变带来的有害后果。同时，p53会激活编码DNA修复机制组成部分的基因，从而刺激DNA修复。

p53还会通过杀死可能出现异常有丝分裂的细胞来减少染色体不稳定性的产生。作为一种转录因子、一种调控转录的序列特异性DNA结合蛋白，p53可直接激活一系列基因的转录过程，也可以直接抑制部分基因的表达……综合其各种作用，p53确实对整个基因组都起到了保护作用，无愧于“基因组守护者”的称号。

正因如此，本领高强的p53在生物学与医学领域就是网红“大腕”一般的存在。界妹上PubMed随便一搜，与p53有关的文章接近20万篇，仅最近一年就有1.5万余篇。毫无疑问，p53是领域内热度最高的基因和蛋白。国际上甚至每两年就举办一次p53国际研讨会（International p53 Workshop），来自全球各国的数百名科学家欢聚一堂，就为探讨这一个基因和蛋白。这待遇，真不是谁都能有的……

不同的声音出现：p53，抑癌还是促癌？

最近，大名鼎鼎、功勋卓著的p53却受到了质疑和挑战。Cancer Cell杂志上的一项研究认为：“抗癌斗士”p53可能是个亦正亦邪的存在——其编码的p53蛋白在某些情况下可能会促进肿瘤生长，而非抑制肿瘤。

中国中山大学、南方医科大学及美国圣地亚哥加州大学的研究者共同发现的这一事实解释了一个已知悖论：尽管在超过50%的人类癌症中都发现了p53基因突变，在某些特定癌症（如肝癌）中，却很少见到这一突变。

研究发表在Cancer Cell杂志

团队对肝癌进行了4年的研究工作，确认WTp53可通过增强癌细胞代谢而促进肿瘤生长。这当中的关键是一种名叫PUMA（p53 upregulated modulator of apoptosis，意为p53细胞凋亡调节因子）的蛋白质，它可以在线粒体里发挥作用，而线粒体是细胞的能量中心。一定水平的PUMA蛋白会干扰线粒体的正常功能，导致从氧化磷酸化（能量生成的过程）到糖酵解（另一能量代谢通路，可促进癌细胞代谢）的转变。

PUMA蛋白在癌细胞代谢中起到重要作用

糖酵解是癌细胞代谢的特征，也是肿瘤发生的必需过程。一般认为，WTp53通过调节代谢酶的表达或活性，在促进磷酸化和抑制糖酵解方面起到多种作用。与之不同的是，这项研究发现WTp53在促进癌症代谢转换中的主导作用，是通过诱导PUMA介导的线粒体内丙酮酸摄取的破坏，而将氧化磷酸化转化为糖酵解实现的。

研究得出结论：WTp53-PUMA 信号通路驱动着癌细胞的代谢转换；WTp53在肝癌等癌症中，是维持癌细胞的生长和糖酵解过程所必需的；肝癌细胞中，高水平的PUMA与线粒体内丙酮酸摄取减少和糖酵解增加成正相关；PUMA水平高的肝癌患者预后可能较差。

看来，p53其实是个两面派，特别是对肝癌患者十分不友好啊……

p53究竟是敌是友？尚需更多研究证实 

研究团队中的Xu教授称：“人们广泛认为p53基因有抑癌作用，但我们的研究却得出了相反的结论。在某些癌症中，p53有促进肿瘤生长的作用。”Xu表示，p53确实可以通过减少生成基因毒素的氧化磷酸化过程来阻止肿瘤的生成，但肿瘤一旦形成，p53就会促进其进展。从小鼠模型和患者中获取的癌细胞样本显示，这其实是同一作用在不同环境下起到的完全相反的两种效果。

Xu教授还提醒，该研究结果对肿瘤的药物治疗也有警示作用：旨在增强p53功能的药物疗法可能会对癌症患者起到不利的反作用。

也许，我们目前所了解的只是p53全部功能中的冰山一角。本次研究虽然为p53的光辉形象“抹了黑”，但瑕不掩瑜，依然不能抹杀其忠心耿耿保护人类基因组的丰功伟绩。它究竟是敌是友，我们该怎样利用它防治病或防止它搞破坏，还需要更多科学家的不断探索来证实……

参考资料

1. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190131113849.htm

2. Jinchul Kim, Lili Yu, Wancheng Chenet al. Wild-Type p53 Promotes Cancer Metabolic Switch by Inducing PUMA-Dependent Suppression of Oxidative Phosphorylation. Cancer Cell, Jan. 31, 2019; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.012

3. Edward Kastenhuber and Scott Lowe, Putting p53 in context. Cell. 2017 Sep 7; 170(6): 1062–1078. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.028