专题笔谈│儿童呼吸道病毒感染的流行病学特点

病毒是儿童时期最为常见的感染病原之一，而呼吸道病毒感染更是儿童最为常见的就诊原因。其中，＜5岁儿童呼吸道感染中，病毒较细菌更为常见。据报道，包括混合感染在内，90%婴儿期的下呼吸道感染存在呼吸道病毒参与，因此，儿童呼吸道病毒感染已经成为令人关注的全球问题之一。本文将重点对儿童呼吸道病毒感染的流行病学特点及相关问题进行阐述。

1.儿童呼吸道病毒感染的疾病负担

呼吸道感染包括上呼吸道感染和下呼吸道感染，是威胁人类健康最常见的疾病之一。仅2013年，全球发生上呼吸道感染188亿人次，发生下呼吸道感染达1.5亿人次，造成2600万人的死亡。在儿童时期，呼吸道病毒感染发生率远较成人为多，且年龄越小发生病毒感染的比例越高，特别是在＜2岁的婴幼儿，病毒性病原高达80%～90%。据统计，每年儿童发生病毒性呼吸道感染的中位次数是5次，更有10%的儿童每年发生多达10次以上的呼吸道病毒感染。除了极高的感染频率，部分严重的急性呼吸道病毒感染可以造成严重的后果，包括中国在内的发展中国家疾病负担尤重。虽然疫苗的广泛推广和抗病毒药物的研制在不断地进行，但是呼吸道病毒感染仍然多见，并对家庭和社会造成严重负担。据世界卫生组织统计，每年因呼吸道病毒感染造成的社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）达2亿人次，其中1.5亿儿童患者为发展中国家的儿童，其中重症病例＞1460万例，死亡儿童＞100万例。同时，呼吸道病毒感染也可以导致多种并发症，包括中耳炎、鼻窦炎和继发细菌感染等。尤其重要的是，呼吸道病毒感染是儿童哮喘急性发作最为重要的诱因之一：呼吸道病毒感染占3岁以下儿童喘息发作诱因的90%以上；即使在学龄儿童，呼吸道感染也占其哮喘急性发作诱因的80%～85%。

2 .儿童主要呼吸道病毒感染的流行病学特点

目前，能够明确病原的呼吸道病毒感染大概只占总数的40%左右，最为常见的导致儿童呼吸道感染病毒主要包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、流感病毒（influenza virus，IV）、人鼻病毒（human rhinovirus，HRV）、腺病毒（adenoviruses，ADV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、人偏肺病毒（human metapneumovirus，HMPV）、人冠状病毒（human coronavirus，HCoV）等。其中，在呼吸道病毒感染中，不同的病毒其流行病学特征和临床表现各不相同，最为重要的是RSV、IV、HRV和ADV等。

2.1　RSV　目前，RSV被认为是儿童感染率最高的病毒之一。RSV可同时感染上下呼吸道，仅有上呼吸道感染时，主要表现为鼻塞、流涕和咳嗽等一般症状。当病毒侵犯至下呼吸道时，可引起支气管炎、毛细支气管炎和肺炎等表现。其中，毛细支气管炎（bronchiolitis）是其最为常见的临床表现形式，在高危人群（主要是早产儿、低出生体重、年龄＜12周、慢性肺部疾病、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、 左向右分流型的先天性心脏病、 唐氏综合征、 免疫缺陷和神经肌肉疾病）易导致致命性威胁。约90%的儿童在2岁之前会有过RSV感染，约40%的RSV会感染下呼吸道，少数会引起严重后果。一般认为，RSV感染所致的住院率为4%～5%，早产儿特别是胎龄＜30周的婴儿感染住院率会出现显著升高，并易导致不良后果。据统计，仅2015年，全球5岁以下儿童中发生RSV所致的下呼吸道感染＞3000万例，其中，住院治疗＞320万例，死亡＞59 600例；因RSV感染的6个月以下儿童中，住院＞140万例，死亡＞27 300例。RSV流行具有特定的季节特点，寒冷潮湿的气候有利于其流行传播。在美国，其流行季节在每年的11月份至次年的3月份。在我国，南方地区的流行季节是夏秋季节，北方地区是冬春季节。

2.2　IV　IV被认为是感染率仅次于RSV的儿童急性下呼吸道病毒病原。据统计， 在美国， 每年有＞2000万例IV感染病例， 住院＞20万例， 死亡＞3万例， 其中比例最高的是2岁以下的儿童和65岁以上的老人。流感流行的模式主要有流感大流行（pandemic influenza）和季节性流感（seasonal influenza）。迄今，比较公认的流感大流行有6次，其中以1918年的西班牙流感死亡例数最多，造成了2000万～1亿的病例死亡；最近一次的流感大流行是发生在2009年的甲型H1N1流感，也被称为A（H1N1）pdm09，它取代了2009年之前流行的甲型H1N1季节性IV。季节性IV分为甲、乙、丙、丁四型。甲型和乙型IV可传播并引起季节性流感。目前，季节性流感的流行菌株，主要是甲型流感的H1N1和H3N2，乙型流感的Victoria系和Yamagata系。全球范围内，不同大陆在相似气候条件下，季节性流感的流行菌株亦有所不同，如2018年12月份我国季节性流感的流行菌株是乙型流感的Yamagata系，而北美和欧洲的流行菌株是甲型流感。由于流感菌株的不断变异，以及各地流行菌株的不同，对流感的预防工作带来极大的挑战。目前，季节性流感的菌株在热带和亚热带地区没有特定的流行季节，不同的菌株类型流行高峰时间每年有所不同；在温带地区，流感的流行季节一般是冬春季节。在我国，甲型流感随纬度变化周期性有所不同，具备多样化的空间模式和季节性特征：北方地区呈每年1～2月份单一高峰；南方地区呈每年4～6月份单一高峰；中部地区呈每年1～2月份和6～8月份的双周期高峰。乙型流感在我国大部分地区呈现单一冬季流行高峰。

2.3　HRV　无论在成人还是儿童，HRV都是常见的呼吸道病毒病原之一。在婴儿生后第1年，几乎全部感染过HRV。在一项前瞻性的研究中，儿童在日托机构的第1年，平均HRV感染次数为4.2次，而第2年迅速下降至1.2次。过去认为，HRV主要侵犯上气道，但近期的研究表明，它同样是儿童下气道的最为主要的病原之一。在一项1052例住院病人呼吸道病毒感染的研究中，发现46%的儿童存在病毒感染，其中1/3的病毒感染者中约15%的受检者被检出HRV感染，仅次于RSV的15.6%的检出率在一项中国大陆5岁以下儿童CAP的病原检测中，HRV的检出率高达20.3%，高居所有病毒病原的榜首；在喘息的病人中，HRV的病原检出率更是高达42%。HRV与RSV都是引起病毒性毛细支气管炎和喘息的重要病因，在比较HRV和RSV感染诱导儿童喘息的众多研究中，发现HRV更容易出现在较为年长的儿童，其临床表现相对较轻，且住院天数较短（14～16 d）。此外，对于HRV感染所致的喘息，通过全身糖皮质激素治疗，临床疗效较好，并能降低以后再次喘息的发生率。HRV流行季节在每年的春末和秋初，其主要引起1岁以上儿童的喘息或哮喘急性发作，因此，现在越来越多文献表明，HRV与儿童哮喘的发生相关性较RSV更高。

2.4　ADV　ADV是儿童呼吸道常见病毒病原之一，可以引起上呼吸道感染、结膜炎和严重的肺炎。目前的基因组分析表明，ADV包括85种血清型。常见的ADV包括B型（3、7、11、14、21和55型）、　C型（1、2、5和6型）和E型（4型）。ADV流行的季节性不是很明显，全年均可发作，在某些年份有暴发流行情况。在亚洲，近几年来因ADV感染所致的重症肺炎报道有所增多，特别是ADV-B7型感染最为常见。严重的ADV感染有很高的病死率（最高高达12%）和后遗症发生率（文献报道后遗症发生率超过30%，主要是闭塞性细支气管炎和肺不张）。近期的研究提示，ADV所致呼吸系统并发症的独立危险因素包括机械辅助通气（包括非侵入性的）、哮喘家族史和B7型ADV感染。2009—2013年针对我国24 个省市108 家哨点医院急性下呼吸道感染病例的病原学监测结果显示，ADV感染检出率为3.4%（957/28 369）。但地区不同，检出率也有所不同，2007—2012 年北京地区患儿检出率为5.8%（194/3356）;而 2012—2015年深圳地区患儿检出率2.24%（683/30443）。

2.5　其他呼吸道病毒　除上述几种最为常见且临床负担最重的病毒，其他较为常见的呼吸道病毒还包括PIV、 HMPV和HCoV等。其中，PIV也是非常常见的呼吸道病毒，分为1、 2和3型。其中以3型最为常见，好发人群是＜6个月以下婴儿，是喉炎最为常见的病毒病原，同时也是婴儿毛细支气管炎和肺炎的重要病原之一；同时，3型PIV呈现全年流行状态，其流行高峰一般在每年的春末到夏季。1、2型PIV感染好发于2～5岁儿童，上下呼吸道均可侵犯，但很少引起严重的下呼吸道感染，常常呈隔年的暴发流行，流行季节以秋季较为常见。

HMPV与RSV、PIV一样，都属于副黏病毒，也是儿童较为常见的呼吸道病毒病原，最早被发现于2001年。与RSV类似，其主要引起上下呼吸道感染，其流行高峰也主要在冬末和初春，但发病年龄较RSV大，中位发病年龄为17.6个月（RSV中位发病年龄为10.5个月）。HMPV目前分为A和B2个基因型，每种基因型又可分为各2个基因亚型A1、A2和B1、B2，目前的相关研究并未发现不同基因型引起的临床表现有明显轻重之分。

HCoV是单股正链RNA，因其细胞膜表面有钉状突起貌似皇冠，故而得名。近年来逐步被人们所认识，目前比较明确能引起呼吸系统感染的有以下6种类型：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-Cov（SARS相关的冠状病毒）和MERS-CoV（中东呼吸综合征病毒）。其中，前4者主要引起普通感染，流行高峰是冬季，占感冒病原中的15%～29%，少数情况下会引起下呼吸道的严重感染，目前没有发现它们对人类以外动物的感染流行。而后2种HCoV临床上可以引起严重呼吸综合征，病死率分别达9%和36%；目前认为SARS-HCoV其天然宿主并非人类，而是通过果子狸向人类进行传播的；而近几年在中东地区流行的MERS-CoV也被发现与骆驼的传播密切相关。各呼吸道病毒的流行病学特征见表1。

3 .儿童呼吸道病毒的共感染

呼吸道病毒的共感染（coinfection）指机体同时被2种或2种以上病毒同时感染。据报道， 儿童的呼吸道病毒的共感染率为1%～40%。在一项美国儿童住院患者病毒共感染的研究表明， 共感染患者症状较单一病毒感染患者临床症状更为严重。

但近期的一项研究表明， 共感染与临床严重程度并没有直接关系， 只是研究的亚组分析中发现共感染者病死率较单一病毒感染者更高。最新的一项系统综述选取了＜5岁既往身体健康的住院患儿的资料，得出的结论是呼吸道病毒的共感染与临床表现不存在关联关系。但是， 由于检测水平、 一些未发现病毒的影响， 还需要进一步开展相关的研究以明确病毒共感染对机体的影响。