详解GLP-1受体激动剂胃肠道不良反应原因及应对策略

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)可通过提供药理学浓度的GLP-1，与广泛分布于全身的GLP-1受体结合，发挥葡萄糖依赖性地降糖作用，并具有减轻体重、减少并发症风险等多重获益，但常常伴发一定的胃肠道不良反应，一定程度上影响了治疗依从性。

GLP-1RA胃肠道不良反应的临床特征

GLP-1RA最常见的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀、消化不良等。一般呈剂量依赖性，多数为轻度至中度，主要发生在用药的最初几周，多为一过性，发生率随用药时间延长而逐渐减轻，一般无需停药。如果患者对胃肠道不良反应不能耐受，则可能会影响患者治疗的依从性和满意度，从而影响降糖效果和获益。

GLP-1RA胃肠道不良反应的可能机制

目前关于GLP-1RA的胃肠道不良反应机制探讨包括胃肠道直接作用和中枢神经系统间接作用两个方面：

1、GLP-1RA可与胃肠道的GLP-1受体结合，抑制胃排空，部分学者认为这可能是GLP-1RA发生胃肠道不良反应的原因之一。但有研究显示，胃排空延迟与胃肠道症状的相关性极低，尤其是功能性消化不良和恶心、呕吐等症状1。此外，Nauck MA等人在1996年发表的研究显示，GLP-1RA引发的胃肠道不良反应（恶心、呕吐）主要出现在空腹状态下。

这些结果均提示GLP-1RA对胃排空的延迟作用并不是其产生胃肠道不良反应的主要原因。

2、GLP-1可以在中枢神经系统内合成，并且GLP-1受体在脑内有广泛分布， GLP-1RA通过激活中枢GLP-1受体可加重厌食和(或)饱腹感，从而起到控制食欲和调节体重等作用。

因此，中枢神经调节作用在GLP-1RA相关胃肠道症状的产生中可能更加重要。

相比其他GLP-1RA激动剂，利司那肽的胃肠道不良反应更少

利司那肽是一种新型的GLP-1RA，一天一次给药即可显著降低全天三餐后血糖(PPG)。尽管利司那肽对胃排空的延长时间可长达12小时，但相比其他GLP-1RA，其胃肠道不良反应发生率更低。

在一项多中心、随机、开放性、平行组研究中， 148例二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，早餐前30分钟随机给予利司那肽 QD （第1-2周10μg，之后20μg，n=77）或利拉鲁肽QD（第1周0.6mg，第2周1.2mg，之后1.8mg，n=71）皮下注射，治疗28周。

结果显示，与利拉鲁肽相比，利司那肽治疗可更显著降低PPG（AUC 0:30-4:30h -12.6 vs.-4.0h·mmol/L，P<0.0001），2hPPG<7.8mmol/L的患者比例更高（69% vs 29%），而胃肠道不良反应总体发生率较低（36% vs 46.5%），尤其是消化不良（7.8% vs 16.9%）、腹泻（2.6% vs 15.5%）和腹部不适（6.5% vs 12.7%）发生率更低。

另一项随机、开放性，阳性药物对照研究（GetGoal-X），共纳入634例二甲双胍控制不佳的成人T2DM患者，随机给予利司那肽20μg QD（n=318）或艾塞那肽10μg BID（n=316），治疗24周。

结果显示，利司那肽与艾塞那肽降低HbA1c效果相当，非劣效性成立。与艾塞那肽相比，利司那肽的恶心（24.5% vs 35.1%）、呕吐（10.1% vs 13.3%）、腹泻（10.4% vs 13.3%）等胃肠道不良反应发生率相对更低。

利司那肽胃肠道不良反应发生率较低的具体原因尚不明确。利司那肽半衰期短，一天一次给药，血药浓度相对较低，可能与此相关。另外，每种GLP-1RA的化学结构不同，药物结构特异性是否与胃肠道不良反应相关还需要进一步明确。

GLP-1RA胃肠道不良反应的应对策略

尽管GLP-1RA治疗中的胃肠道不良反应多为轻中度，并且一般为一过性，很少导致患者停药，但在临床实践中，如能指导患者合理用药，可能会进一步减少治疗中的不适，提高患者治疗依从性。

首先，在处方一种新的治疗时，应与患者讨论治疗方案可能导致的不良反应；

其次，应指导患者辨别治疗中的有利反应——饱腹感和恶心不良反应也是GLP-1RA发挥降糖作用的正常现象；

第三，建议患者缓慢进食，避免因进食过快引起的过度饱胀；

第四，应根据需要，从小剂量开始，逐步增加剂量；

第五，在选择GLP-1RA时，选择一种胃肠道不良反应更小的药物（如利司那肽）。

小结

综上，胃肠道不良反应是GLP-1RA的常见问题，进一步减少胃肠道不适可以使GLP-1RA治疗的患者获益最大化。与其他GLP-1RA相比，利司那肽胃肠道不良反应发生率更低，因此可以改善治疗依从性，从而使患者更多获益。

参考文献：

1. Jones KL, Russo A, Stevens JE, et al. Predictors of delayed gastric emptying in diabetes[J]. Diabetes Care. 2001 Jul;24(7):1264-9.

2. Nauck MA, Wollschläger D, Werner J,et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]) in patients with NIDDM[J] Diabetologia. 1996 Dec;39(12):1546-53.

3. 宁光. 利拉鲁肽对胃肠道作用的机制探讨[J].中华内分泌代谢杂志[J]. 2012; 28(11):增录11a-1-4.

4. Kapitza C, Forst T, Coester HV, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin[J]. Diabetes Obes Metab. 2013 Jul;15(7):642-9.

5. Rosenstock J, Raccah D, Korányi L,et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X)[J].Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2945-51.