未出生就被治疗 基因测序为出生缺陷做防控

阿丽亚娜（Elianna Constantino）是世上“年龄”最小的患者之一：早在母亲怀孕21周时，她便在母腹中被确诊为重症α地中海贫血。她也是世上最幸运的罕见病患者之一：分娩前4个月，阿丽亚娜的母亲在加州大学旧金山医疗中心接受了全球首例宫内干细胞移植注册临床试验。多次输血和来自母亲的骨髓干细胞移植，将阿丽亚娜从胎停边缘成功拯救。就在今年5月底，已经出生3个月的小宝宝终于顺利出院；虽然她日后仍需再进行一次干细胞移植治疗及后续输血，但先进的宫内干预手段无疑给孩子带来了痊愈的希望。

这缕希望的曙光正是得益于精准的孕期检测筛查。医生在孕中期通过B超发现胚胎心脏异常肿胀，这正是严重贫血类遗传疾病的重要指征。随后基因测序证实阿丽亚娜父母均为地中海贫血致病基因的携带者。对于罕见病的预防、诊断及治疗，基因测序和遗传分析解读究竟扮演着如何重要的角色？我们将从人类与罕见病搏斗的历史，以及美国医学遗传学院专家委员、明码生物科技临床遗传学全球总监方萍博士的经验中，寻找更多的答案。

方萍为贝勒医学院神经科学专业博士，持美国临床分子遗传学执照（ABMGG认证），为美国医学遗传学院专家委员（FACMG）。曾任贝勒医学院分子和人类遗传学副教授、临床分子遗传学实验室主任；加入明码生物科技后任临床遗传学全球总监。

罕见病谜团揭晓：基因测序书写时代传奇

2008-2012年，千人基因组计划（1000 Genome Project）完成测绘人类基因组将近5万亿碱基编码，揭示了碱基深处的秘密：每个人的基因组之内都蕴藏着数百个DNA编码变异，可来自父系、母系，或在受精卵结合和发育过程中随机产生。方萍博士说道：“DNA缺陷并非少数人的原罪，表现健康的夫妇也可能诞育患有罕见遗传病的孩子。”正因为基因导致出生缺陷的复杂性，人类在漫长的历史中无法准确预测患病风险、对患病儿童的诊断和治疗无从下手。

然而近代医学发轫以来，与罕见遗传病相伴的误解、歧视甚至恐惧终于渐渐拨云见日，人类开始正视这些患者并逐步探寻疾病的起因。17世纪英国医生对双拇指患者的病案描述，成为罕见遗传病最早的正式记载；上个世纪，苯丙酮尿症、唐氏综合症、亨廷顿舞蹈症等“著名”的罕见病，被逐步确认相关的分子机制；之后更出现针对部分疾病的划时代治疗手段。方萍博士认为这一切正是得益于对致病机制的不断了解和遗传检测技术的快速发展。

其实早在上世纪70年代，第一代DNA测序技术就帮助科学家首次完成噬菌体基因组测序，人类由此步入基因组学时代，但通量的限制和居高不下的成本成为其普及的障碍。2000年后高通量测序技术应运而生，进入第二代测序（Next Generation Sequencing， NGS）时代。谈到当代快速发展的基因测序技术，方萍博士表示：“2012年后NGS的突破性发展使测序时间与成本大幅下降，为全外显子测序、甚至全基因组测序的临床应用打下了良好的基础。而目前全外显子测序技术，已经成为遗传病检测的手段之一，推动对疾病的认识、诊断和治疗。”

▲Michael Kaback博士，黑朦痴呆综合征预防计划的最早倡议组织者

（来源：洛杉矶生物医学研究所官网）

罕见病狙击成果：黑朦痴呆综合征歼灭记

谈到人类与罕见遗传病抗争的历史中，方萍博士描述了德裔犹太人（Ashkenazi Jews）在族群内“歼灭”一种神经系统罕见病的经典范例。在过去一千年的历史中，黑朦痴呆综合征（Tay-Sachs Disease， TSD）持续困扰着缘起于莱茵河畔的德裔犹太人。这支总人数仅为一千万的族群逐步从西欧迁徙到了东欧、北美等地，各国精英层出不穷：爱因斯坦、弗莱明、马克思、弗洛伊德、斯皮尔伯格等等，可谓群星璀璨。但就是这样一支以高平均智商、高比例诺奖学者而著称的犹太人分支，却在数个世纪中难以摆脱这种早婴期发作的发育迟缓，并发展至失明、瘫痪、痴呆并致死的严重遗传病。

黑朦痴呆综合征早在19世纪末已被确认，患者体内缺乏编码氨基己糖苷酶，导致神经节苷脂大量沉积于神经元的溶酶体内。从上世纪70年代开始，氨基己糖苷酶的简便血检测方法应运而生，之后基因测序手段结合生物标记物的检测方式逐步覆盖了15个国家孕前、产前、新生儿的三级检查。美国和以色列作为德裔犹太人的主要聚居国家，2000年后报道的黑朦痴呆综合征患者无人来自犹太社区。“这个经典范例说明罕见遗传病可以防治。德裔犹太人在抗击黑朦痴呆综合征过程中积累的经验，对于中国罕见遗传病防治有很好的借鉴意义。”

方萍博士也充分肯定中国初步建立的出生缺陷三级防控体系，在许多疾病防治领域取得了积极成果。近年来无创DNA产前检查技术和不断发展的影像技术，通过三甲医院产检项目而逐步普及，每年大范围筛查胎儿先天性心脏病和染色体三倍体等疾病。“我们需要明确罕见病防治不只停留在技术层面，而是需要大规模科普动员的全社会行动。”

罕见病检测之后：前沿生殖干预手段攻坚

检测是罕见遗传病防控的第一步。方萍博士表示，孕前筛查确认双方都携带相同严重致病基因的夫妇，以及家庭中先证者已经明确致病变异的夫妇，建议进行生殖遗传咨询以预防出生缺陷。“例如，家庭中明确致病遗传因素的夫妻，可考虑第三代试管婴儿技术，在体外培植的受精卵分裂至桑椹胚阶段进行基因检测，选择健康胚胎植入母体，以阻断致病基因变异在该家庭中的传递。”而在孕期发现胎儿异常，可视临床表征和疾病种类选择放弃妊娠或采取宫内干预等手段。传统宫内干预手段包括射频消融减胎术、输血、室上心动过速干预等；而某些在动物实验水平卓有成效的基因疗法、文章开篇提到的干细胞移植，以及更多的前沿技术发展，无疑为治疗罕见遗传病带来了曙光。

现阶段，孕前筛查和妊娠期检测均有其局限性，所以新生儿早期筛查也非常重要。“对每一例患病的新生儿而言，早发现早治疗都给他们和家庭多带来一分治疗、选择和康复的希望。”方萍博士介绍道，明码生物科技也和复旦大学附属儿科医院等临床医疗机构建立了长期合作，希望能够尽早发现患有罕见病的婴幼儿，更好地服务于临床。谈到对未来罕见遗传病检测技术的发展畅想，方萍博士表示目前每种检测技术仍有自身的局限性，所以需要基于疾病的致病机制，融合多种检测技术，例如拷贝数变异检测、甲基化测序、转录组测序等手段。另外她还希望在未来看到中国医学界发布权威的大规模遗传和表型数据库，显示出环境与遗传因素对人类健康的综合影响，这无疑对于疾病的理解、诊断、预防和治疗具有更多的指导意义。

“我非常希望未来中国能实现更大范围的遗传病筛查和诊断，检测手段不应牵强地与婚姻选择和伦理挂钩，而是赋予民众更多知情权和应对选择。如今科技发展日新月异，专业人士和机构也应与时俱进。”方萍博士认为罕见遗传病的防治是一个渗透到多个层面的社会问题，只有患者、疾病组织、医药行业、检测机构、媒体、政府机构多方联合，才能够凝聚力量战胜疾病。“我希望有一天，有更多的族群能像德裔犹太人消灭黑朦痴呆综合征一样防治其他罕见病；也希望每个患病的孩子能在最早时机得到合理诊疗，迎接父母的微笑与灿烂的人生。”

原标题：尖端检测领衔出生缺陷防控“天网” :专访明码生物科技临床遗传学总监方萍博士