Science：好睡眠是否能延缓老年痴呆？

虽然睡眠障碍常见于老年痴呆症患者，但睡眠障碍是否是导致老年痴呆的原因尚不清楚。越来越多的证据表明，正常睡眠模式的改变会影响疾病的进展，会促进阿尔茨海默氏症(AD)患者的大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白的沉积。在人和小鼠的研究报道证明睡眠能抑制Aβ的积累，但Tau聚集体的变化和AD患者临床症状的相关性更为密切。Holth等人的研究直接证明扰乱睡眠或刺激控制清醒和兴奋的脑核兴奋神经元能促进小鼠大脑形成Tau聚集体，另外睡眠不足会导致人的细胞外Aβ和Tau蛋白增加。

AD是德国医生阿尔茨海默最先发现的一种脑神经疾病。它的主要症状有两个：一是Aβ在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑，二是Tau蛋白的异常磷酸化所形成的NFTs(神经元纤维缠结)。AD患者脑中存在大量异常Tau蛋白，Tau蛋白异常修饰会导致脑中受累神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引起神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变。所以明确Tau蛋白异常修饰、含量变化对了解AD病理发展过程和研究治疗方法有重要作用。

Tau在大脑中的转运必须先从神经元释放到细胞外间隙，从而增加间质液体(ISF)的量，促进其在神经回路中的传播。虽然有研究描述了可溶性和聚集性tau释放的多种途径，但神经元释放Tau的途径仍是一个尚未探明的过程。更好地了解哪种途径对Tau在神经回路中的传播具有重要研究价值，可以开发治疗Tau蛋白异常性疾病的新方法。体外和体内研究表明，神经元去极化或刺激兴奋突触促进Tau释放，释放到神经网络以及和神经网络相连接的大脑血管系统中的Tau可以在ISF中检测到。总体而言，在清醒期间，大脑的代谢和突触更活跃；睡眠过程中的突触活动出现明显抑制。Holth等人在小鼠身上的研究显示，睡眠剥夺小鼠清醒期间释放到ISF中的Tau会增加，而白天睡觉的小鼠ISF中的Tau呈现低水平。此外，使用适当的方法来刺激下丘脑上颌核的兴奋神经元(睡眠-觉醒周期的控制中心)，作者观察到小鼠清醒时长增加，导致ISF中Aβ和Tau增加。

蛋白可以在ISF和脑脊液(CSF)之间相互交换。Holth等人发现，在睡眠缺乏的人类群体CSF中Aβ，特别是Tau比基线均有所增加。Tau释放的这种增加表明睡眠中断可能会促进Tau异常的增加。在这一假设的直接支持下，Holth等人进一步证明睡眠剥夺通过诱导Tau的异常促进小鼠的疾病发展。未来的研究需要使用正电子发射断层扫描(PET)成像等技术来确定睡眠中断对人类Tau异常对AD发生发展的影响。尽管如此，Tau聚集体的积累、突触损伤和睡眠中断可能存在一个双向的循环调控关系，因为Tau异常的AD模型模型中动物的睡眠和深度明显减少，睡眠剥夺则加速病鼠中异常Tau的积累。

越来越多的证据表明，睡眠剥夺与AD的进展有因果关系，部分原因是清醒期间神经元活动增加，这是否意味着抑制突触活动防止异常Tau释放和传播在AD中可能是有益的？可能不会，因为强有力的流行病学证据表明，通过高水准的教育和运动促进神经活动可以降低患AD的风险，外部刺激的活动被认为是通过建立更有健全的神经网络来增强认知储备以抵御病理性刺激。

研究证明睡眠可以促进与AD相关的危害性物质的清除，其机制与淋巴系统有关，睡眠期间睡眠期间淋巴系统会保持活跃状态，允许ISF和CSF之间的蛋白质交换，并将这些物质清除到血管周围空间和淋巴系统。在老化、物理性神经损伤以及神经退行性疾病过程中，对淋巴系统的细胞分子水平的损害与细胞外液体中Tau和Aβ的增加密切相关。星形胶质细胞是淋巴系统的固有组成部分，在AD过程中的贡献也是非常有意思的发现，AD中的睡眠中断将影响星形胶质细胞对突触活动的调节影响的Tau释放以及清除。

因此，睡眠剥夺会导致异常的突触活动，从而增加Tau释放到细胞外空间，有时能通过减少CSF和ISF流动降低Tau的清除，进而可能导致突触和神经元功能障碍(见图)。对于那些有患AD风险的人来说，促进睡眠的治疗方法，包括那些已经在接受帕金森病治疗的人可能会有很大的好处。对每个人来说, 最好的建议是尽一切努力保持健康的生活方式，保持好的睡眠，并参与保持身心健康的活动。

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