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1、肿瘤新药研发太贵?BMS将与Presage合作开展“0”期临床试验
在与新基(Celgene)合作近四个月后,癌症生物技术公司Presage Biosciences近日又宣布将与另一家大型癌症研发公司——百时美施贵宝(BMS)展开合作。BMS将利用Presage的CIVO平台支持的微剂量给药技术,进行早期癌症靶点的0期试验,0期试验旨在衔接临床前和临床试验的药物开发。
▲Presage首席执行官Rich Klinghoffer博士
“癌症药物开发中一个公认的问题是,根据最新的统计,进入I期试验的药物中,只有不到10%的药物能够使患者最终获益,从而获得FDA的批准进入市场”, Presage首席执行官RichKlinghoffer博士说:“从这一点来看,我们正在实验室研究的药物,在实验室环境中看起来相当出色的药物……最终并没有成功。它指出了我们目前评估和开发早期肿瘤药物的方式存在着根本缺陷。”
“一个解决方案是进行一项0期试验,这是FDA在2006年提出的一个理念,目的是解决动物模型无法准确预测药物在人体中的作用。这种方法需要给人体注射微剂量的实验药物,约为预期有效剂量的1/100。但是系统地使用小剂量会使疗效难以衡量”,Klinghoffer博士:“我的理解是,在与生物制药行业人士交谈的基础上——一个典型0期试验,并没有为‘赌一把将某一试验药物加入到研发管线’提供足够的参考价值。”
Presage的CIVO平台设计用于将多达8种不同的微剂量药物或药物组合直接注入肿瘤。每种药物或组合都与荧光追踪微球一起注射,研究人员可以追踪每种剂量。这样,小剂量的药物就不会扩散到体内,研究人员也能准确地知道每种药物在肿瘤中的注射位置以及注射后的去向。
▲Presage公司的CIVO微剂量肿瘤直接多重给药技术平台操作步骤 图源:Science Translational Medicine 22Apr 2015
▲Presage公司的CIVO平台示意图
Klinghoffer博士说,CIVO允许同时将三种微剂量药物注入到一个肿瘤中——这是一种非常有效的用以联合研究的方法,而不是在一个病人身上测试两种药物的混合物,然后还要在另一个病人身上测试一半,在第三个病人身上测试另一半。而且,研究人员可以利用CIVO平台测量这种联合用药与单一药物相比在肿瘤不同部位的作用。
Presage和BMS对他们合作的细节保密。
“在BMS,我们正在寻求更精确地了解治疗对每个患者的影响,以帮助制定出能够提供最大可能益处的量身定制的治疗策略” ,BMS临床机制主管Jonathan Leith在一份声明中说:“这种合作可能有助于我们理解化合物在联合治疗中发挥疗效的具体机制,并帮助我们为癌症患者提出更有效的治疗方案选择。”
这是Presage在0期临床试验中第三次与其他公司合作使用CIVO平台,研究肿瘤细胞和肿瘤微环境对新药的反应。去年夏天,Celgene公司斥资600万美元参与了Presage的D轮融资,并率先与Presage的CIVO平台展开合作。Presage不肯透露第二家合作的公司,尽管在未来几个月可能会走漏消息。
至于未来,Presage“绝对”在寻找更多的合作伙伴。
”我们的CIVO平台正在生物制药行业获得认可,正如我们一直希望的那样” ,Klinghoffer说:“我们正在与另一家大型癌症药物研发公司接洽;我们一致认为,在评估早期肿瘤药物和联合疗法方面,我们必须开始采取不同的措施,因为传统方法根本不起作用。”
2、半年一针就可降低坏胆固醇!siRNA疗法inclisiran再传捷报
众所周知,市场上现有的两种PCSK9抑制剂类新型降脂药,安进的瑞百安/依洛尤单抗(Repatha/evolocumab),以及再生元/赛诺菲的Praluent/alirocumab,都经历了令人痛苦的缓慢上市过程。不幸的是,他们可能很快就会面临新的严峻挑战。
位于美国新泽西的生物制药公司The Medicines Company本周一宣布,其研究性降胆固醇疗法inclisiran,已达到III期试验的主要终点。与Repatha 和Praluent药物机制一样,inclisiran旨在减少PCSK9的产生,以帮助清除血液中的坏胆固醇。但与Repatha 和Praluent这类抗体药物不同的是,inclisiran使用小分子干扰RNA(siRNA)靶向PCSK9。
▲Inclisiran药理机制 图源:Diseases. 2018 Sep; 6(3): 63.
Inclisiran还拥有一个关键优势,可以使其成为医生和患者的首选药物:方便。根据The Medicines Company的III期ORION-11试验设计,Repatha和Praluent的给药频率为每两周或每月一次,而inclisiran在最初两次皮下注射给药间隔三个月后,可以做到每半年给药一次。
尽管The Medicines Company没有公布详细的数据,但该公司在新闻发布会上的措辞似乎表明其疗效和安全性的结果是积极的,并且与之前的研究相一致。投资银行SVB Leerink的分析师Geoffrey Porges在周二给客户的一份报告中写道:“如果这是真的,这就使得已经非常艰难的PCSK9抗体市场更加没有吸引力。”
Porges将之前的inclisiran的II期试验结果与Repatha 和Praluent的试验结果进行了比较,发现在降低低密度脂蛋白胆固醇/坏胆固醇方面,“inclisiran与上市药物的疗效相似”。
具体来说,在ORION-1试验中,对于已服用他汀类药物的患者,服用inclisiran的第6个月可以将坏胆固醇降低51%,然后在ORION-3扩展研究中维持50%以上的水平。Praluent 的Odyssey试验第24周坏胆固醇降低58%;Repatha的Fourier试验第72周坏胆固醇降低57%。
Porges指出:“除非数据中出现一些令人惊讶的相对罕见的严重不良反应事件,否则inclisiran似乎也没有涉及安全问题,也没有治疗相关的肝酶升高或肾功能改变。
安进和再生元/赛诺菲已经在PCSK9领域展开了激烈的竞争,其特点是最近又出现了同样的60%降价幅度和全球范围内正在进行的专利纠纷。但在这两种已经获得批准的疗法中,在Porges看来,安进的Repatha将对来自inclisiran的竞争造成更严重的打击。但这仅仅是因为Repatha已经有了更好的前景。
Porges指出,目前华尔街的共识是,Repatha的销售额已达到约24亿美元的峰值,而Praluent仅达到约10亿美元。
在第二季度,Repatha的销售额达到1.52亿美元,仅比去年同期增长了3%。“”如果没有大幅折扣,这个数字会更好”,安进全球商业运营部的EVP Murdo Gordo在7月份的一次电话会议上说:“事实上,美国的单位增长率是66%。”同时,再生元/赛诺菲的Praluent只记录了6600万欧元(7300万美元)的销售额。
“由于Praluent的潜力已经很小,再生元和赛诺菲可能会“质疑他们自己的参与,并缩减他们的商业和临床投资”,Porges说:“如果上述几家公司仅仅停止依赖这种药物,这将对盈利能力、现金流和价值产生净正贡献。”
然而,安进认为Repatha是其未来增长的主要贡献者。因此,Porges表示,尽管安进的Repatha更可能与inclisiran竞争,但其在市场上的更高敞口可能意味着inclisiran进入市场后,安进要面临更大的损失。
我们很快就会知道更多。The MedicinesCompany将于下周(9月2号)在欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布详细数据。向FDA的申请有望在年底前完成。
3、待价而沽:波士顿儿童医院研制三阴性乳腺癌新型CRISPR递送系统
近日,波士顿儿童医院的一组研究人员开发了一种新的CRISPR递送工具,增强了其消除三阴性乳腺癌(TNBC)关键靶点的能力,这一点已经在小鼠和肿瘤细胞中得到证实。他们现在打算在竞争激烈的肿瘤学领域将该技术拍卖。
研究人员利用一种新的软粒子递送平台——肿瘤靶向纳米脂质体凝胶系统(tNLG),通过抗体来引导CRISPR质粒到达肿瘤细胞表面的ICAM-1分子——一种新型TNBC纳米治疗靶点,从而克服目前使用的CRISPR递送技术的运载能力限制和细胞渗透问题。
▲波士顿儿童医院新型CRISPR肿瘤药物递送工具原理图
图源:https://www.pnas.org/content/early/2019/08/20/1904697116
科学家们说,利用这一新的CRISPR递送工具,他们将能够驱动癌症转移的致癌基因——脂质运载蛋白2敲除,在肿瘤细胞的有效率达到81%。而且该技术在老鼠身上的有效率也很高。
“使用软粒子可以使我们更好地穿透肿瘤,而不会产生副作用,而且运载能力也更大”, 该研究的第一作者彭国(音译)说,“我们的系统可以大大增加CRISPR的肿瘤递送。”
“我们的系统可以以精确和安全的方式向肿瘤输送更多的药物”,共同领导该项目的Marsha Moses教授说。研究人员介绍,这项技术在儿科病例和其他药物治疗中尤其适用。
现在使用的病毒系统可能会有脱靶风险,从而引发安全问题。而且传统方法的运载能力也有限。因此,科学家们一直在努力寻找能做得更好的新运载工具。
波士顿儿童医院的工作结合了研发领域最热门的两个领域:基因编辑和肿瘤学。如果你错过了微妙的销售信息,波士顿儿童医院的声明直截了当地指出,他们已经在与“一些对技术感兴趣的公司”进行授权谈判。
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