阻塞性睡眠呼吸暂停与血脂异常的研究进展

作者：李娟 秦彦文

通信作者：秦彦文 首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所

[关键词］ 血脂异常;睡眠呼吸暂停;动脉粥样硬化

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危险因素，而有效调脂能够显著降低 ASCVD 的发生率和死亡率。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleep apnea，OSA)和心血管疾病的关系近来受到广泛关注。同时大量的流行病学、临床和基础研究共同支持 OSA 可以导致和(或)加重血脂异常，是血脂异常的危险因素。既往对血脂异常危险因素的研究中，主要集中在遗传、饮食、超质量及肥胖等因素上，现在越来越多的证据提示 OSA 与高脂血症的发生存在显著相关性。鉴于 OSA 患者致脂代谢紊乱的证据，我们提出血脂异常患者有必要筛查OSA，早期发现并给予干预措施，以降低其 ASCVD 发病风险。

1. 阻塞性睡眠呼吸暂停与血脂异常

(1)阻塞性睡眠呼吸暂停 OSA 是一种常见的睡眠障碍，以反复发作的呼吸暂停和低通气，慢性间歇性低氧和睡眠碎片化为特征，临床表现为夜间睡眠过程中打鼾且鼾声不规律，呼吸及睡眠节律紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒，并可能合并有冠心病、心律失常、脑卒中、2 型糖尿病及胰岛素抵抗等，被认为是心血管不良事件的主要危险因素。据报道，总体人群中 OSA 的患病率为 3% ～7%，女性为 2% ～5%，最近一项研究发现，OSA 的患病率更高(分别为 49.7% 和23.4%)。我国20 岁以上人群 OSA 的患病率为 5.1%，男性 OSA 患病率为 6. 2%，女性 OSA 患病率为 3.9%，是一种高度流行的慢性疾病。目前临床上推荐以呼吸暂停低通气指数为标准对 OSA 病情程度进行评判。由于高频间歇性低氧血症以及由重复性上气道阻塞导致的氧合血红蛋白饱和度降低导致全身炎症，氧化应激，内皮功能障碍和交感神经活化，上述病理改变均可影响血脂代谢，造成血脂异常，促进动脉粥样斑块形成。

(2)阻塞性睡眠呼吸暂停致血脂异常

OSA患者具有更高的血脂异常患病率。在不同人群中进行的一系列横断面研究结果提示 OSA 是血脂异常的危险因素，这类患者血脂谱紊乱主要表现为 TG 升高，HDL-C 降低，同时还存在着不同程度的 TC、LDL-C 升高。调整年龄，性别，体质量指数，腰围和抗血脂药物后，与对照组相比，轻度 OSA 组 TG 水平更高。中、重 OSA 组 LDL-C 水平均显著升高(P ＜ 0.01)，且随 OSA 严重程度的增加逐渐上升；轻、中、重度组 HDL-C 均显著减低，且随 OSA 严重程度的增加逐渐降低。与正常对照组相比，OSA 患者 TG、TC、LDL-C 水平显著增高，差异有统计学意义(P ＜0.05)，HDL-C 水平较低。非肥胖 OSA 患者较 OSA 阴性患者 TG 和 TC 水平显著增高，HDL-C 水平显著降低。Tan 等研究也证实与对照组相比，OSA 患者的 HDL-C 水平显著降低。但 Xu 等研究发现，只有 LDL-C 与 OSA 正相关(OR =1.430) 。相似的结果在肥胖人群中，BMI ＞30kg/m2得到验证，与非 OSA受试者相比，重度 OSA 患者的 TG 浓度更高，而 HDL-C 水平更低。最近一篇系统文献综述和 Meta 分析显示，在青少年中，OSA 与更高水平的 TG 和更低水平的 HDL-C 有关。

睡眠心脏健康研究(sleep heart health study，SHHS)提示，OSA 严重程度与血清 TC 和 TG 水平增加以及血清 HDL-C 水平降低呈正相关，重度 OSA 患者的 TC/HDL-C 比值和TG/HDL-C 比值与呼吸暂停低通气指数显著相关。2014年，一项 Meta 分析显示，呼吸暂停低通气指数仅对 LDL-C和 TG 有显著影响。在女性人群中进行的一项关于致动脉粥样硬化血脂异常患病率的大型横断面研究提示在非肥胖且 ＜55 岁的受试者中，血脂异常(包括 TC，TG，LDL-C)的患病率随着 OSA 严重程度的增加而增加，二元 Logistic 回归分析显示在调整体重指数，胰岛素，葡萄糖，呼吸暂停低通气指数，最低氧饱和度和微觉醒指数之后，氧减指数(OR =1.02，P ＜0.01)与血脂异常患病率独立相关。无论 OSA严重程度如何，OSA 均增加血脂异常患者的冠状动脉粥样硬化和不良心血管事件风险。因此我们认为临床上应对高脂血症患者常规筛查是否存在 OSA，早期发现并给予干预措施，以降低心血管疾病风险。

2. 阻塞性睡眠呼吸暂停致血脂紊乱的机制

慢性间歇性低氧和睡眠片段化是 OSA 主要发病机制。转录因子固醇调节元件结合蛋白-1 和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶-1 是 TG 和胆固醇生物合成途径中的两种关键酶。动物实验表明，慢性间歇性低氧通过激活固醇调节元件结合蛋白-1途径而导致高脂血症，使固醇调节元件结合蛋白-1 水平上升(26.7 ±4.0)%，硬脂酰辅酶 A 去饱和酶-1 mRNA和蛋白水平显著增加 2 倍以上，造成血清TC(2.184 ～ 2.444mmol/L)和 TG(0.884 ～1.196 mmol/L)增加。Savransky 等研究证实，人类和小鼠的血脂异常与慢性间歇性低氧诱导的 SCD-1过表达有关，SCD-1 在 OSA 发生血脂异常和动脉粥样硬化中发挥关键作用。

慢性间歇性低氧还可通过上调脂肪组织中的血管生成素样蛋白 4 使脂蛋白脂肪酶失活，抑制富含TG 脂蛋白的清除，提示慢性间歇性低氧导致血脂异常的另外一种新机制。慢性间歇性低氧导致脂肪组织中脂蛋白脂肪酶基因表达降低 39%，活性降低超过 5 倍，血管生成素样蛋白 4 的 mＲNA和蛋白水平增加 80%，造成富含 TG 脂蛋白增加近 3 倍，LDL-C 增加 50%，空腹 TG 水平增加近2 倍。使用血管生成素样蛋白 4 中和抗体，Drager 等研究证实，脂蛋白清除在睡眠呼吸暂停模型中对动脉粥样硬化的重要作用。间歇性低氧增加脂肪血管生成素样蛋白 4 水平，抑制脂肪脂蛋白脂肪酶，增加血浆 TG 和 VLDL-C 的空腹水平，并增加动脉粥样硬化斑块的大小，但这些作用被血管生成素样蛋白 4 中和抗体消除。OSA 对血脂水平影响的机制没有完全阐释，但文献数据表明，OSA 可能选择性增加富含 TG 的脂蛋白产生致动脉粥样硬化性血脂异常。

2015年一项研究，将 OSA 诱导的血脂异常与胰岛素抵抗联系起来，认为 OSA 中的致动脉粥样硬化脂蛋白异常与胰岛素抵抗有关，与 OSA 严重程度或缺氧程度无关。2016 年，一项大规模横断面研究表明，OSA 的睡眠片段化与LDL-C 独立相关，这可能使 OSA 患者易患心血管疾病的风险更高。

3. 治疗 OSA 改善血脂谱

OSA主要治疗方法有手术，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP) 和口腔矫治器等。CPAP是目前治疗 OSA 的首选和一线治疗方法，对于不能耐受CPAP 的上气道解剖结构异常的患者可选择手术治疗，治疗OSA 后可有效改善血脂。

(1)手术治疗改善血脂异常手术是治疗 OSA 的重要方法，特别是对于不能耐受 CPAP 的上气道解剖异常的患者。有限的研究发现 OSA 患者经手术治疗后其血脂可获得明显改善，回顾性分析手术治疗的 OSA 患者血脂资料，手术前未治疗期，手术时及手术恢复期后，在均无降脂药物服用的情况下，血清 TC 含量变化差异有统计学意义(F = 9.03，P =0.0007)，提示手术治疗可改善 OSA 患者存在的脂质代谢紊乱状态。许多文献显示，OSA 与脂代谢异常有很高的相关性，但是，治疗OSA 后血脂是否改善，目前仍存在很大的争议。最近一项研究结果显示，手术治疗后只有脂蛋白(a)改善明显，原因之一可能是没有限制入组患者治疗前的血脂状况。目前关于 OSA 上气道手术是否能改善心血管和代谢系统的数据还十分有限，需要更多的前瞻性研究来发现并证明 OSA 患者气道手术的新陈代谢影响。

(2) CPAP 治疗改善血脂异常 CPAP 是成人 OSA 患者的首选和初始治疗手段，持续正压通气可缓解夜间间歇性低氧，改善血脂紊乱，并可显著改善 OSA 患者的亚临床动脉粥样硬化。

大多数研究显示 CPAP 治疗后 TC，LDL-C 和 TG 水平显著降低。在 220 例成人中进行 1 个月CPAP 治疗的随机临床研究显示治疗组血浆 TC 下降 0.281 mmol/L，而 TG 水平未改变。菲利普斯研究小组进行了一项随机，安慰剂对照的交叉研究，评估为期2 个月 CPAP 治疗后餐后血脂的变化，与安慰剂相比，平均 24 h TG 浓度降低 357mmol/L/d。2015 年，一项荟萃分析证实了CPAP 可以降低 OSA 患者血脂水平。这项分析纳入研究 CPAP 对成年 OSA 患者血脂影响的 6 项随机对照试验，包括 348 例患者和 351 名对照。降脂作用表现为 CPAP 显著降低 TC(平均-0.162mmol/L，P ＜0.001)，TG(平均-0.328mmol/L，P ＜0.001)和 HDL-C(平均值-0.028mmol/L，P = 0.001)，但 LDL-C 变化不显著(平均值-0.026mmol/L，P =0.62)。应用CPAP 连续治疗 2 个月后患者血清 TC、TG、LDL-C 水平低于对照组，血清 HDL-C 水平高于对照组 (P ＜0.05)。在肥胖儿童中治疗 OSA 可显著改善 TC(平均变化 =-0.286mmol/L，P ＜0.001)和LDL-C(平均变化 -0.229mmol/L，P =0.021。Xu 等研究证实，CPAP 可以降低 TC 水平，特别是对于长期使用 CPAP 的年轻和肥胖患者而言。尽管研究证实 CPAP 能够降低血脂水平，但 CPAP 对血脂水平的影响似乎与降脂药物治疗相比临床作用有限。

4. 应用降脂药物控制 OSA 患者血脂异常

(1)降脂药物改善 OSA 患者血脂异常降脂药物是防治高脂血症及 ASCVD 的首选药物。鉴于 OSA 致血脂异常风险，近来有研究认为降脂药物能够改变 OSA 患者的血脂异常、炎症和早期动脉粥样硬化和心血管结局。Joyeux-Faure等对 OSA 患者进行 3 个月的阿托伐他汀(40 mg/d)治疗后观察到 TC 水平降低 2mmol/L，LDL-C 水平降低 1.68mmol/L，并显著降低心血管风险，此外还指出他汀治疗改善了血脂正常的 OSA 患者的血脂状况。相同的结果，Monneret 等对老年 OSA 患者的 10 年随访发现，使用他汀类药物治疗与未治疗组相比，高危血脂异常患者的比例下降更为显著，血清 LDL-C 浓度与未治疗者相比下降了两倍。

(2)降脂联合 CPAP 进一步改善 OSA 患者血脂异常研究表明 OSA 患者给予 CPAP 联合他汀类药物治疗，平均 HDL-C血清水平从 (1.122 ± 0.411) mmol/L 显著增加 5.8% 至(1.290 ± 0.398)mmol/L。重度 OSA 合并代谢综合征患者 CPAP 联合他汀类药物治疗后 TC 水平显著降低。提示CPAP 联合降脂治疗能更显著地改善 OSA 患者血脂异常。降脂药物可能对血脂正常的OSA 患者和高脂血症伴OSA 患者有保护作用，对有或没有合并症的 OSA 患者通过降低血脂水平潜在地预防冠状动脉血管风险，联合 CPAP 治疗可能对 OSA 患者更有益。鉴于 OSA 患者血脂异常和心血管疾病的高风险，应对 OSA 患者进行分层管理，并启用联合降脂药物治疗 OSA。但需要解决的问题是:确定启用他汀治疗的血脂水平和目标值，以有效降低 OSA 及合并血脂异常患者的心血管风险。

综上所述，OSA 可以加重血脂异常，是血脂异常新的危险因素。随着 OSA 发病率逐年增加，意味着血脂异常患者中 OSA 人群患病率将增加，并加重 ASCVD 风险。治疗 OSA可显著改善血脂谱，降脂药物联合 OSA 治疗可能有助于进一步控制 OSA 患者的血脂并降低相关心血管疾病发病率和严重程度。但由于对 OSA 认识程度的限制，使得血脂异常患者中 OSA 诊断不足。因此我们认为血脂异常患者有必要及时筛查、诊断和治疗 OSA，早期发现并给予干预措施，以防治高脂血症及其相关心血管疾病风险。