2019国际肝脏大会研究进展之一：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

NASH是当今人类生活的一大隐患，对生活质量造成巨大的威胁。由于巨大的临床需求，即使NASH患病机理不明，也无法阻止各大药企飞蛾扑火般地闯入。到目前为止，尚未有药物正式被批准用于NASH。

国际肝脏大会（ILC）是欧洲肝脏研究协会（EASL）年会，今年在奥地利的维也纳举行。这是全球肝脏病学领域最大型也最具影响力的国际会议。今年的ILC上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和NASH是关注重点。让我们一起来分享该领域的进展。

1.NAFLD/NASH

提起脂肪肝，大家也许并不陌生。环顾左右，看看慢慢发福的亲戚朋友们，或者低头看看自己隆起的小腹。每年的体检报告都在提醒：少吃荤腥油腻，多加锻炼身体。

肥胖、高血压和糖尿病都与脂肪肝息息相关，但亚洲人群里还存在着 “瘦型”脂肪肝。那些身材看似很fit，但肝脏脂肪含量超过5%的人。但普通脂肪肝并不可怕，通过改善饮食和加强锻炼就能缓解，特别是减肥。体重降低5%-10%就能使肝脏脂肪含量基本恢复正常水平。

脂肪肝分为酒精性的和非酒精性的。喝酒伤肝，这我们都知道，但这不是我们讨论的重点。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）则是由饮食等生活习惯引起的。如果我们得了NAFLD而不加控制，则有可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

一旦发展为NASH，炎症会引起肝损伤。损失的肝细胞需要修复功能，而修复的过程则会导致肝纤维化，甚至肝硬化。而这一过程的终极大boss是肝癌。基于此，NASH已经是欧美国家肝移植的主要原因之一。

正是由于大量的临床需求，以及无相应药物上市，使得NASH药物研发最近几年炙手可热。各大药企纷纷布局，誓死拼抢下这块市值百亿美元的蛋糕。但NASH发病机理极其复杂，导致有些企业高歌猛进，有些折戟沉沙。

无论如何，2019年被誉为“NASH元年“。因为有好几个药企的药物已经到了三期临床，是驴子是马，该拉出来遛遛了。而作为欧洲肝脏研究协会（EASL）的年会-国际肝脏大会（ILC），少不了对NASH研发进展的报道。我们将根据以下几个主题一一道来。

2.奥贝胆酸（OCA）积极临床结果

首先是一个好消息！由Intercept Pharmaceuticals公司开发的OCA三期临床获得积极结果。FXR（法尼酯X受体）是一种核激素受体，其配体为胆汁酸，在调节脂质和葡萄糖代谢，炎症和纤维化过程中具有关键作用。

OCA是一种 FXR激动剂，可以提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性、炎症和纤维化。之前OCA分别在美国和日本进行了一项二期临床，一喜（美国）一优（日本）。而这次ILC则报道OCA的三期临床结果。

这项随机的全球的临床III期研究旨在评估OCA对NASH引起的肝纤维化患者的治疗效果（REGENERATE，NCT02548351），主要终点指标是治疗72周NASH消退并且无纤维化恶化，或者纤维化改善而无NASH恶化【1】。

ILC报告显示：该临床试验共招募了931名肝活检证实的NASH患者，伴随严重的纤维化（F2或F3级）。患者被随机分为三组：OCA 10 mg/天 (n=312)，OCA 25 mg/天 (n=308)和安慰剂 (n=311)。

试验结果表明，接受OCA （25 mg）治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级，对照组数值为11.9%（p=0.0002）。而接受10 mg OCA治疗的患者肝纤维化并无显著改善【2】。

此外，在接受OCA （25 mg）治疗的患者中13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级，是对照组的3倍多（13.3%比4.5%， p=0.0008）。

在肝纤维化水平变化超过一级的患者中，OCA（25 mg）组中纤维化改善的患者是恶化患者的3倍以上（38%比13.1%），而对照组基本相同数量患者出现改善或者恶化（23.2%比20.9%）。

另外，OCA（25 mg）组中更多患者的NASH相关症状得到改善，其中包括肝细胞气球样变性，小叶炎症，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。

主要疗效分析中，与安慰剂相比，OCA治疗组中更大比例的患者达到了NASH消退并且无纤维化恶化的主要终点，但是不具有统计学差异。而且皮肤瘙痒等副作用也是OCA需要考虑的。

根据上述结果，OCA有望成为治疗NASH纤维化患者的首个获批药物，为NASH药物研发注入了强劲的能量。Intercept公司预计在今年下半年为OCA递交新药申请。

3.其他NASH药物进展

NASH药物之所以难研发，在于其致病机理太过复杂。如上图所示，脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等都与NASH有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位却不甚清楚。

因此，针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企更是多管齐下，尝试不同靶点，以及靶点药物的组合，以期攻克NASH。

今年的ILC除了OCA较为激动人心的数据外，也公布了其他公司的研究成果。这其中包括Viking Therapeutics公司的VK2809、牛津大学的MSDC-0602K和吉利德公司药物组合疗法的初步结果。

VK2809是一种特异性甲状腺受体β（TRβ）激动剂。TRβ在肝脏中高度表达，其激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白、甘油三酯和肝脏脂肪变性的活性。它被证明通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

ILC报告了VK2809在治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的NAFLD患者的二期临床试验结果。在这项试验中，VK2809达到了试验的主要终点和关键性次要终点，显著降低患者的LDL-C水平和肝脏脂肪水平。

试验对比了不同剂量VK2809和安慰剂的治疗效果，疗程为12周。结果显示：VK2809治疗后LDL-C水平显著下降，其他指标如甘油三脂等也有所改善，意味着VK2809可能为患者提供心血管益处【3】。

另外，接受VK2809治疗的患者中88%的患者肝脏脂肪水平至少降低30%，对照组这一数值为17%。VK2809治疗组肝脏脂肪水平至少降低50%的患者比例达到70%。除此以外，VK2809还表现出良好的安全性和耐受性，并且降低患者的ALT和AST水平。

MSDC-0602K是一全新的二代噻唑烷二酮，能够通过靶向PPARɣ来提高胰岛素敏感性。但PPARɣ靶点的副作用也限制了其应用。MSDC-0602K在维持其有效性的基础上降低了对PPARɣ的结合。

在一项名为EMMINENCE的2b临床实验中共招募了402名NAFLD活性分值≥4患者：包括气球样和炎症≥1和F1–3纤维化。患者1:1:1:1随机分为4组：MSDC-0602K 62.5 mg, 125 mg, or 250 mg和安慰剂组。

超过50%患者有2型糖尿病，>60%患者基线纤维化≥F2。这次ILC报告分析了首批328名患者完成6个月治疗的数据。其中MSDC-0602K 125 mg治疗展现出疾病标志物的改善，包括ALT（27.0%）和AST（21.3%）下降【4】。

ALT改善也发现于MSDC-0602K 250 mg（20.1%）治疗组。在2型糖尿病的患者中，所有剂量的MSDC-0602K都能显著改善血糖标记物HbA1c。

MSDC-0602K副作用与安慰剂相似，具有轻微的剂量依赖性的≤2%体重增加，特别是125 mg和250 mg组。重要的是，与吡格列酮不同，任何剂量的MSDC-0602K没有出现比安慰剂更高的外周性水肿。

吉利德公布了特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat组合疗法在治疗NASH患者的初期临床试验结果。

ACC是脂肪从头合成过程中的限速酶，因此ACC抑制剂可能减少脂质的合成。该研究招募了20名NASH患者，每日接受cilofexor （30 mg）和firsocostat（20 mg）的治疗，疗程为12周。

结果表明：74%的患者肝脏脂肪水平降低了至少30%。同时其它肝脏功能指标也有所下降，例如ALT水平平均下降37%（p<0.001），γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平平均下降32%（p<0.001）。这一组合疗法表现出良好的安全新和耐受性，患者没有汇报在其它疗法中常出现的瘙痒症状【5】。

4.临床大数据分析

今年ILC还报导了德国、法国、英国、意大利和美国基于NAFLD/NASH病人大数据的统计结果。每个报告的侧重点不同，大致反映出NAFLD/NASH治疗现状以及今后的方向。

第一项是德国的研究。通过分析德国保险数据库共鉴定出215,655名NAFLD/NASH患者，其中100,644名是随访中新发现的患者：79,245（78.7%）名非进展性NAFLD/NASH，411（0.4%）名代偿肝硬化（CC），20,614（20.5%）名失代偿肝硬化（DCC），11（0.01%）名肝移植（LT）和363（0.4%）名肝癌（HCC）患者。

与非进展性NAFLD/NASH患者（1.2%）比，那些晚期肝病患者一年随访期死亡率提高到50%（8.8-51.2%）。五年随访期也有一致的趋势：2.8%的非进展性NAFLD/NASH患者死亡，14.8% CC患者死亡，25.6% DCC患者死亡和64.5% HCC患者死亡。根据患者人口统计学和合并症调整后，具有进展性肝病患者死亡率显著上升(p<.0001)。和非进展性患者比，CC，DCC，LT和HCC患者死亡率分别是其2.71，4.21，2.23和13.69倍。

第二项是法国的研究。研究者从医院护理国家数据库中鉴定出125,052 NAFLD/NASH患者，其中1,491 (1.2%)名CC，7,846 (6.3%)名DCC，1,144 (0.9%)名HCC【6】。与德国研究相似，有一小群患者进展迅速，其中5.6% NAFLD/NASH患者在七年随访期内进展更为严重的肝病，而27.5%的CC患者进展为DCC。死亡率也随着肝病进展而提升。

一年以后，2.1% NAFLD/NASH患者，4.6% CC患者，19.1% DCC患者死亡。而七年随访期的相应死亡率分别是7.9%，16.3%和34.6%。这两项研究告诉我们早期诊断和介入治疗的必要性。

第三项是意大利的研究，共分析约10,000名NAFLD/NASH患者。其中131名CC，303名DCC，11名LT和79名HCC。晚期患者的年平均住院次数为4.2-4.4，早期患者为2.9次(p≤0.05)【7】。

晚期患者的医保花费要比早期患者高出至少86%。具体如下：早期患者€10,576，CC患者€19,681，DCC患者€19,808，LT患者€65,137，HCC患者€26,220。

经调整后，具有2型糖尿病和心血管疾病合并症患者花费也有相似趋势。这说明肝相关并发症占据晚期患者至少50%的医保费用：早期患者€2,418，CC患者€9,318，DCC患者€9,717，LT患者€55,677，HCC患者€16,185。

第四项是英国的研究，评估了4021名90后年轻患者的情况，其中3128人符号评估标准。患者的平均年龄为24岁，NAFLD发病率为2.5%【8】。

其中76（2.4%）名有不同程度纤维化，8 (0.3%)名具有F4级纤维化。680/3277检测出脂肪变性（NAFLD特征），其中一半人群（331人）被认为是严重级别（S3）。

NAFLD也与肝脏表达相关的酶、CAP分数、纤维化（F）分值呈正相关，说明肝损伤情况。CAP和F分值，以及脂变性等级，胆固醇水平，甘油三酯和低密度脂蛋白也呈正相关。最后，BMI与CAP和F分值也呈正相关。

最后一项是美国的关于HIV与NAFLD研究。研究者发现HIV感染伴随着NAFLD发病率的上升，从而导致更严重的肝病。

该研究旨在评估HIV感染患者中NAFLD、病毒性肝炎和其他肝病的发病率和死亡率的关系。数据记录包括>47,000 HIV感染患者，其中>10,000例鉴定出肝病：5,628 HCV相关疾病，1,374 HBV相关疾病，645 HCV/HBV相关疾病，2,629 NAFLD以及198名其他肝病患者【9】。

从2006年到2016年这十年间，病毒性肝炎发病率从27.75下降到24.17每十万人，而NAFLD从5.32增加到11.62每十万人。病毒性肝炎死亡率从3.78下降到2.58每十万人，NAFLD死亡率从0.18上升到0.80每十万人。

5.小结

OCA虽然临床数据积极，但皮肤瘙痒的副作用以及有效剂量高出了其他适应症，说明OCA并不是完美的NASH药物。降低药物剂量组合其他疗法有可能是其发展的前景。

另一方面，吉利德的ASK1抑制剂Selonsertib折戟于两项三期临床，使NASH新药的开发蒙上一层阴影。即便如此，依旧无法阻挡各大药企的热情。至于鹿死谁手，我们拭目以待！

参考文献：

【1】Ratzui V, et al. REGENERATE: a Phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter study of obeticholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2016;64(2):S214–5.

【2】ILC 2019: Interim analysis of the Phase 3 REGENERATE study suggests that obeticholic acid holds promise as a future treatment for NASH.

【3】Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 2 Study of VK2809 in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Elevated LDL-Cholesterol at The International Liver Congress™ 2019.

【4】ILC 2019: Second-generation thiazolidinedione, MSDC-0602K may significantly improve liver enzymes, fibrosis, and glycaemic markers with minimal adverse events, according to a Phase 2b study.

【5】Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress™ 2019.

【6】ILC 2019: New studies in Germany and France support the need for early detection and effective interventions among NAFLD/NASH patients.

【7】ILC 2019: Italian study reveals high cost of advanced liver disease in NAFLD/NASH patients and missed opportunities to diagnose earlier, yet screening high-risk individuals for NAFLD may not be cost effective if treatments are too expensive.

【8】ILC 2019: UK population-based study finds large numbers of young adults have nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and many of these already have fibrosis.

【9】ILC 2019: Latest studies confirm increasing burden of NAFLD in people with HIV infection as viral hepatitis prevalence and associated mortality decline.

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