默克BELSOMRA治疗阿尔茨海默症患者失眠的3期临床新进展

要点导读：

针对失眠药物治疗阿尔茨海默氏症痴呆人群，首次进行随机对照多导睡眠试验

默克BELSOMRA®(suvorexant) C-IV在治疗轻中度阿尔茨海默氏症患者失眠的3期试验中达到了主要疗效终点

数据将提交给FDA，可能包括在BELSOMRA 处方信息

默克公司(纽约证券交易所:MRK)，在美国和加拿大以外的地区被称为MSD，今天宣布了一项评估BELSOMRA®(suvorexant) C-IV治疗轻度至中度阿尔茨海默氏症痴呆患者失眠疗效和安全性的3期试验结果。

这是第一个专门针对轻度至中度阿尔茨海默氏症(Alzheimer 's disease，又称阿尔茨海默氏症)患者的失眠药物的3期多导睡眠图研究试验，BELSOMRA达到了其主要和次要疗效终点。

对于主要终点，在使用BELSOMRA治疗4周后，与安慰剂相比，平均总睡眠时间(TST)提高了28.2分钟(n=135 vs. n=139)；(95%置信区间CI: 11.1, 45.2, p < 0.005)。这与使用BELSOMRA的基线73.4分钟的平均增加相对应[95% CI: 61.3, 85.5]，与使用安慰剂的基线45.2分钟的平均增加相对应[95% CI: 33.3, 57.2]。

接受BELSOMRA治疗的患者中有22.5%发生了不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中有16.1%发生了不良事件。研究结果将于5月4日至10日在宾夕法尼亚州费城举行的2019年美国神经学会年会上公布。

默克研究实验室(Merck Research Laboratories)全球临床研究、神经科学副总裁 W. Joseph Herring博士说:“失眠和其他睡眠障碍在阿尔茨海默氏症(Alzheimer 's disease dementia)患者中更为常见，但证明睡眠药物在这一人群中的有效性和安全性的证据仍然有限。”“我们对BELSOMRA治疗阿尔茨海默氏症痴呆患者的疗效和安全性感到鼓舞。默克公司计划将这些数据提交给美国食品和药物管理局，以纳入BELSOMRA处方信息。”

BELSOMRA (suvorexant) C-IV 5 mg、10 mg、15 mg和20 mg的片剂目前在美国被批准用于治疗难以入睡和睡眠难以维持的失眠。

1.研究设计

第三阶段的随机、双盲临床试验评估BELSOMRA的有效性和安全性的试验中剂量为10毫克,根据临床反应(77%的患者BELSOMRA 10毫克的剂量增加到20毫克后的第二个星期研究)或匹配的安慰剂参与者对轻中度阿尔茨海默病痴呆(分12-26迷你精神状态检查)和失眠(平均总睡眠时间少于6小时)的程度剂量可能增加到20毫克。

睡眠是在睡眠实验室通过夜间多导睡眠图来测量的。

该试验包括一个为期3周的筛选期、一个为期2周的单盲安慰剂试验和一个为期4周的双盲随机治疗期。

在随机化前14天、前7天，以及在为期4周的双盲治疗期后，在睡眠实验室进行夜间多导睡眠图检查。

该研究的主要终点是第4周多导睡眠描记法测量的平均TST(分钟内的变化值)(较高的分数表明睡眠改善)。次要疗效终点为持续睡眠开始后平均醒数(WASO)，以分钟为单位测量，定义为持续睡眠至少10分钟后PSG记录期间的总醒数(得分越低，睡眠质量越好)。

其他探索性措施包括临床医生对失眠严重程度的总体印象(CGI-S)和参与者主观睡眠质量评分(sSQR)。

2.研究结果

完成试验的参与者中(BELSOMRA n=136;安慰剂n=141，平均基线TST为278(77)分钟，安慰剂为274(84)分钟。第4周的测量显示，与安慰剂组相比，BELSOMRA组的TST增加(基于模型的最小二乘法平均TST基线变化：BELSOMRA 73.4分钟，安慰剂45.2分钟；差值= 28.2分钟[95% CI:11,45];p < 0.01)。

第4周的次要疗效终点测量显示，与安慰剂组相比，BELSOMRA组的WASO有改善(基于模型的最小二乘法表明，WASO的基线变化:BELSOMRA -41.8分钟，安慰剂-32.5分钟;差值= 15.7分钟[95% CI:-28.1，-3.3];p = 0.01)。

安全性通过不良事件报告、实验室分析、心电图和方案中规定的体格检查进行评估。BELSOMRA组的不良事件发生率为22.5% (n=32/142)，安慰剂组为16.1% (n=23/143)。每组各有一名患者因不良事件而停止治疗。

最常见的不良事件记录是嗜睡，在BELSOMRA治疗组中有4.2% (n=6)的患者出现嗜睡，安慰剂治疗组中有1.4% (n=2)的患者出现嗜睡。嗜睡被记录为轻度到中度的严重程度。

其他不良事件包括:头痛(痛风组5例，安慰剂组6例)、口干(3例，安慰剂组1例)和跌倒(3例，安慰剂组0例)。

3.失眠和老年痴呆症

研究结果表明，多达45%的阿尔茨海默氏症患者受到失眠的影响。

许多因素导致失眠，有证据表明，其中包括大脑中促进醒的信号何时超过促进睡眠的信号。大脑中有许多神经递质调节清醒状态，包括食欲素信号系统。在患有阿尔茨海默氏症的人的脑脊液中发现了较高的食欲素水平。

阿尔茨海默氏症患者的脑组织发生的变化与精神能力的丧失有关，而且还会导致睡眠/觉醒周期的中断，从而导致睡眠问题。许多患有阿尔茨海默氏症的人比没有患此病的人醒得更频繁、更久，这可能会导致睡眠/醒来模式的显著变化。

4.BELSOMRA (suvorexant)

BELSOMRA (suvorexant)是一类对食欲素受体具有高度选择性的口服拮抗剂。食欲素是一种神经递质，存在于大脑的特定部位，可以帮助人们保持清醒。BELSOMRA发挥治疗作用的机制推测是通过拮抗食欲素受体。

BELSOMRA用于治疗失眠，其特点是难以入睡和/或维持睡眠。

5.选择BELSOMRA的安全信息

嗜睡症患者禁用BELSOMRA。

BELSOMRA会影响白天的清醒状态。中枢神经系统抑制的作用可以在停药后持续几天。

BELSOMRA会损害驾驶技能，并可能增加驾驶时睡着的风险。提醒服用20毫克BELSOMRA的患者，不要在第二天开车或进行其他需要精神高度警觉的活动。

与其他中枢神经抑制剂合用会增加中枢神经系统抑郁的风险，当BELSOMRA和其他中枢神经系统抑制剂合用时要进行剂量调整。不推荐使用BELSOMRA (suvorexant)和其他药物治疗失眠。建议患者服用BELSOMRA时不要饮酒。

如果患者在治疗7至10天后仍持续失眠，应重新评估其合并症。 

各种认知和行为的变化(如失忆，焦虑，幻觉和其他神经精神症状)。复杂的行为，如“睡眠驾驶”也会导致健忘。对于这些病人，应该强烈考虑停止使用BELSOMRA。使用酒精和其他中枢神经系统抑制剂可能会增加这种行为的风险。这些事件可以发生在催眠新手和催眠经验丰富的人。对于报告有任何复杂睡眠行为的患者，应强烈考虑停止BELSOMRA。

在临床研究中，通过问卷调查，服用BELSOMRA的患者自杀意念呈剂量依赖性增加。因此，任何时候都应该给病人开尽可能少的药片。

BELSOMRA对呼吸功能的影响应予以考虑。

睡眠麻痹，催眠/催眠幻觉，和突厥样症状可能发生。中风样症状的风险随BELSOMRA剂量的增加而增加。

BELSOMRA不推荐用于严重肝损伤或服用强CYP3A抑制剂的患者。

在临床研究中，最常见的不良反应是嗜睡(据报道，在接受15毫克或20毫克BELSOMRA治疗的患者中，有5%或更多的人出现了不良反应，至少是安慰剂的两倍)( BELSOMRA7%，安慰剂3%)。

对于接受中度CYP3A抑制剂的患者，BELSOMRA的推荐剂量为5毫克。

联合使用BELSOMRA和地高辛时应监测地高辛水平。

资料来源：Buinesswire, Merck

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