新一代广谱抗癌药获批在望 对肺癌、乳腺癌等10种癌症有效

2018年11月，全球首个“广谱抗癌靶向药”拉罗替尼(Larotrectinib，商品名：Vitrakvi)成为“网红”，尽管引发了不少争议，但“广谱”已然成为抗癌药发展的一大趋势。

近日，FDA已接受Entrectinib的新药申请并给予优先审查，用于治疗神经营养性原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合型成人和儿童实体瘤患者，既往治疗后有进展的局部晚期或转移性实体瘤患者，无标准治疗方案实体瘤患者的初始治疗，转移性、ROS1阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。

▲获批历经4重“考验”

分析结果和研究数据，FDA预计将在2019年8月18日前做出批准决定(关键2期STARTRK-2、1期STARTRK-1、1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG)。

“Entrectinib代表了一种独特的癌症治疗方法，它可以靶向一系列罕见的难治性NTRK融合阳性肿瘤，无论肿瘤部分，也可以治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。通过结合全面的基因组分析与靶向治疗药物，我们正全面推进个性化医疗目标，为每个患者找到正确的治疗方法。”基因泰克首席医疗官SandraHorning博士说。

FDA对有望在重病治疗、预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查。2017年5月，FDA还授予Entrectinib突破性治疗称号(BTD)。

有关Entrectinib的临床试验涉及53名ROS1阳性和54名局部晚期或转移性NTRK阳性实体瘤患者。受试人员来自15个国家和150多个临床试验点，迄今为止研究中评估的肿瘤类型包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科、神经内分泌、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

综合分析显示，NTRK融合阳性实体瘤患者中，一半以上(57.4%)患者肿瘤缩小(ORR)。Entrectini在10种不同类型的实体瘤中均显示出有效性(中位DoR为10.4个月)，包括初始实验时有中枢神经系统转移的患者。Entrectinib可穿透血脑屏障，对这部分脑转移患者来说，超过一半(54.5%)对Entrectinib有反应，超过1/4有完全反应。

在局部晚期或转移性ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中，Entrectinib使77.4%的患者肿瘤缩小，持续反应时间超过两年(平均DoR=24.6个月)。并且对超过一半的中枢神经系统转移患者有效(ICORR=55.0%)。

Entrectinib的安全性与此前的分析结果一致，大多数不良事件为1/2级，停药率不到4%，最常见的不良反应包括疲劳、便秘、味觉改变、水肿、头晕、腹泻、恶心、呼吸困难、疼痛、贫血等。

▲晚期肺癌抗癌故事，见证Entrectinib奇迹

2013年，一名45岁的“老烟枪”被诊断为IV期肺腺癌。他的双肺都有肿瘤，胸壁上还有一个5厘米的肿瘤，用手都能摸到。CT显示，他的脑部已有约15~20个转移灶，做了肺癌常见的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因检测后，都没发现突变。

他试过四种不同的方案：卡铂+培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛以及PD-抑制剂帕博立珠单抗(K药)，可病情仍持续恶化。

后来，他做了全基因组测序，终于发现一个罕见突变：SQSTM1-NTRK1突变。这是NTRK家族基因重排中的一种，NTRK基因目前已发现的有3个，NTRK1、NTRK2、NTRK3。

当时，国内外都还没有针对这个靶点的药物上市。但好在美国有大量的新药临床试验，他幸运地入组了Entrectinib(RXDX-101)的临床试验，每天口服400mg/㎡。

▲接下来，奇迹发生了：

三周后，疼痛症状消失，告别吸氧、可以畅快呼吸，并且，全身肿瘤缩少46%，胸壁病灶不见，脑转移瘤大部分消退;5个月后，症状不断改善，全身肿瘤缩小77%，脑转移灶完全消失!

◆第26天(C,D)和第155天(E,F)胸部图像，肿瘤缩小77%!

◆用药前箭头指的都是肿瘤，用药26天(D,F)大部分消失，155天(G,I)肿瘤完全消失!

▲期待Entrectinib等“广谱抗癌药”能尽快上市，造福更多癌症患者!

需要注意的是，Entrectinib用药有个前提，必须有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合，或者是ALK基因融合。那么，如何检测NTRK基因检测?

目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。NCCN指南推荐：使用NGS(二代基因测序)进行NTRK基因融合检测。在检测NTRK融合的时，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现G639R突变或者TRKC出现G623R突变等。目前，罗氏正与旗下公司FoundationMedicine共同开发相应的诊断方法。

另外，随着对癌症的研究不断深入，“单基因、单突变、单药模式”并不适用于癌症这类高异质性疾病的治疗决策。我们需要同时考虑所有的突变，分析其相互作用，找到最有效的治疗方案。

而CellworksTRI检测，可根据多种癌症患者的二代基因测序信息，使用生物模拟技术，建立生物模拟“疾病模型”。通过不断组合药物模型数据库中FDA批准药物，生物模拟这些药物组合对患者疾病模型的效果，基于表型作用，预测出最有效的药物组合。

参考来源：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20190218005443/en/

2.https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/

3.http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/

4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/