HIV疫苗的免疫激活:腺病毒载体经验的意义

研制一种安全有效的艾滋病毒疫苗也许是最重要的艾滋病毒/艾滋病研究的挑战性目标。最近使用痘病毒载体的进展启动蛋白和包膜蛋白促进策略显示一个适度但显著的水平并首次确立了疫苗可以预防艾滋病毒的感染概念。因为随着时间的推移，保护作用逐渐减弱，提高耐久性的方法也越来越多疗效目前正处于规划阶段。

此外，其他方法，特别是那些使用腺病毒载体的方法已对艾滋病毒基因插入进行了评估。在这方面，2005年至2013年间有两种疫苗以重组腺病毒血清5型(rAd5)为基础，对三种病毒进行了研究疗效研究。

研究表明，总的来说，习得风险增加(HR 1.4, p< 0.03)；然而,该集团风险最高的是未割包皮的男性，他们都与男性发生过性行为(MSM)，并且有很高的风险已存在的Ad5抗体水平(HR 4.2, p=0.02)。

Step研究结果公布后，默克Ad5的Phamibili试验也随之进行在南非开展的疫苗平台，在早期是封闭和无盲的入学时间。很少有Phamibili参与者接受了计划中的三剂疫苗。对Phambili随访数据的初步分析显示，感染艾滋病毒的风险没有增加。然而，来自Phambili参与者长期无盲随访的数据与未接种疫苗相比，接种疫苗的男性感染风险增加控制。

根据这些信息，国家过敏和传染病研究所召开艾滋病病毒疫苗腺病毒平台小型峰会2013年9月19日研究：rAd5载体是否与风险增加有关艾滋病毒感染;这些问题是否会延伸到其他问题重组腺病毒载体目前正在开发中。rAd载体增加感染易感性的可能机制。在此外，还提出了一个问题，即是否可能在任何药物中发现敏感性增加HIV疫苗可以激活免疫系统使CD4+ T细胞更加活跃易受HIV感染，同时诱导很少或没有保护作用对抗HIV获取。

荟萃分析的结果

为了更好地了解rAd5疫苗接种对艾滋病毒获得的影响，一项荟萃分析组合来自三项研究，统计学家确定总危险比为1.33 (p<0.01)与疫苗接种有关。然而，几乎所有这些都增加了感染艾滋病毒的风险是由默克公司的Step疫苗(Step和Phambili： HR = 1.41, p = 0.005)驱动的试验导致大多数感染终点单独考虑的HVTN 505没有显示任何问题感染风险趋势(9-10)。这一分析不能确定是否后一项试验缺乏增加易感性是由于人群或方案(纳入)(env, DNA '，单个rAd5 boost与载体主干的差异)。

rAd5效应的潜在机制

疫苗必须参与免疫系统为了引起反应。如果平衡之间的归纳保护性抗hiv反应与激活CD4+ T细胞的ad特异性反应相比在抗艾滋病毒反应方面，尽管存在艾滋病毒，但仍可看到保护措施易感激活CD4+ T细胞靶点。

然而，增加了感染的易感性可以看出，如果:抗艾滋病毒反应薄弱，不平衡增加活化CD4+ T细胞的敏感性研究如果抗艾滋病毒反应的减弱速度快于CD4+ T细胞活化;或者，如果再次暴露于替代腺病毒能够维持和促进ad诱导的应答。

此外细胞对Ad5的免疫反应，无论Ad血清状态如何，已被证明可减少对rAd5-HIV的抗hiv反应步骤接种疫苗。

综上所述，HIV疫苗的有效性是否可以反映a平衡两种相互竞争的活动——由抗艾滋病毒反应驱动的保护与风险由反载体或任何其他诱导的细胞激活所驱动的增加的捕获免疫激活反应。

对未来的考虑

首先，NHP使用empty进行研究将载体或非艾滋病毒插入载体作为安慰剂对照，可以确定抗载体免疫水平，并评估这种载体相关激活对病毒获得的影响CD4+ T细胞独立于抗HIV反应。

其次，该领域可以从中受益额外的额定马力的研究。例如，灵长类动物的生物标记物的鉴定表明增加的收购风险可能是有价值的监测早期的风险人类研究阶段。

第三，需要更好地了解对艾滋病毒免疫接种的粘膜免疫反应。

确定疫苗诱导肠道的时间、位置和粘膜活检次数免疫反应需要澄清。重要的是，了解的影响黏膜微生物组对疫苗接种和病毒组的具体影响将是重要的。对于非艾滋病毒疫苗试验使用的载体诱导强t细胞免疫在艾滋病毒高发地区开展监测工作，对艾滋病毒的监测可能很重要获取，取决于目标人群。

基于rad5的艾滋病毒疫苗的经验告诉我们，疫苗诱导的预防获得艾滋病毒感染的保护可能反映了两者之间的平衡有益的抗艾滋病毒反应和有害的免疫激活效应，增加CD4+ T细胞对感染的易感性(图1)计划疫苗，这种现象可能是唯一的艾滋病毒疫苗，因为激活CD4+ T细胞是病毒的目标细胞。应该认真对待这些意见在今后的艾滋病毒疫苗研究工作中加以考虑并强调其重要性最大限度地提高这些候选人的特异性抗艾滋病毒反应。

图1：艾滋病毒疫苗诱导免疫应答相互作用