孤儿药是如何一步步走向高利润的？

20世纪90年代初，宾夕法尼亚大学遗传学家Eileen Shore开始研究一种罕见的骨骼疾病，正是一小群病人帮助她完成了这项工作。

当时，Shore与骨科医生、分子遗传学家Frederick Kaplan共同致力于寻找进行性骨化性纤维发育不良(FOP)的病因，这是一种极其罕见的将软组织转化为骨骼的疾病。Shore说：“尤其是因为一个人，Jeannie Peeper，才决定了我们开展这项研究，这个人对这项研究产生了相当大的影响。”

20世纪80年代，患有先天性进行性骨化性纤维发育不良的Peeper开始将患有相同疾病的人聚集到一起。这并不是一件容易的事，FOP的患病率很低，全球每200万人中仅有1人有患病的可能。不过，在美国国立卫生研究院(NIH)遗传学家MichaelZasloff的帮助下，Peeper联系到了足够多的人并于1988年成立了国际FOP协会(Internationa lFOPAssociation)。协会成员和他们的家人一起筹集资金资助该项疾病的研究工作。

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Shore说“我们最初得到的资金非常少，但足以让我们的研究得以开展。”

这笔钱一直资助Shore和Kaplan进行了十多年的研究，最终确定了FOP的致病基因——ACVR1。这一发现为找到palovarotene化合物奠定了基础，这种化合物可以抑制参与骨骼形成的一条信号通路，并被证明可以防止小鼠软组织的异常生长。

自从Shore开展这个项目以来，全球对罕见病的研究发生了一些变化。

基因测序技术的进步使寻找基因突变与疾病之间的关系变得更快、更便宜，而且基因疗法等其他方面的发展，也为罕见病领域吸引了更多的商业投资。此外，激励制药行业投资于罕见疾病疗法的立法也取得了意想不到的成功。

Shore回忆，“当我开始研究罕见病时，遇到的第一个问题是‘为什么要研究一种患病率极低的疾病’。但近几年来，制药行业对于对罕见病越来越感兴趣，越来越多药企将研究罕见病治疗列入了药物研发策略。”

因此，在过去几十年里，数百种罕见疾病的新疗法已经进入市场，孤儿药的研发已成为一个高利润的行业。虽然这对病人有帮助，但这一发展趋势也有弊端。

一些经济学家和科学家认为，制药公司滥用了研发罕见病药物（孤儿药）的财政激励措施。他们预测，这些药物过高的价格将会对孤儿药的研发产生一些负面影响。

1 行业已发生很大变化

到目前为止，学术界已查明了约7000种罕见病。在美国，罕见病被定义为患病人数少于20万人的疾病(在欧盟，则定义为每2000个欧洲人中只有不到1个人患有这种疾病)。

即使如此，罕见病仍是相对普遍的，在美国患病人数约2500万人，在欧洲约3000万人。

法国国家卫生与医学研究所(INSERM)的发育生物学家Heather Etchvers主要从事罕见先天性畸形的研究，比如巨大的先天性黑色素痣(一种巨大的色素胎记)。他说：“在你身边，肯定有一些人患有罕见病，只是没有告诉你，因为并不是所有的疾病都很容易被发现。”

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然而，尽管罕见疾病总体上很常见，但每种情况都相对特殊。在20世纪80年代中期之前，当政府开始通过立法鼓励企业投资罕见病研究，但投资方不愿意把资金投给市场如此狭小的产品。

英国班戈大学(Bangor University)从事罕见疾病临床试验的健康经济学家Dyfrig Hughes表示：“如果从经济角度来看，当时的市场明显失灵，企业没有研发孤儿药的动机，他们认为这是没有意义的，因为那是一个追求高产值、低治疗成本的时代。”

在此后的几十年里，制药行业在很多方面都发生了变化。

首先，一些研究表明，药物研发的成本在全面增长。塔夫茨药物研究中心的研究人员进行的一项分析表明，每种药物的平均研发成本从20世纪90年代的8.02亿美元上升到2005年至2013年的26亿美元。然而，值得注意的是，药物研发的成本一直是一个有争议的话题，另一个小组随后进行的估值相比之下则低得多，他们估计2006年至2015年期间获批药物的平均研发成本为6.48亿美元。

其次，科技的进步也让人们对疾病的复杂性有了更深入的了解。麻省理工学院斯隆管理学院(MIT Sloan School OfManagement)的经济学家安Andrew Lo表示，“随着我们对疾病本质的深入了解，近年来出现了一种趋势，即投资者普遍回避药物研发的早期阶段，但这实际上增加了投资风险。”

尽管成本更高，收益更少，但在罕见病药物研发的投资似乎与影响更大的生物医学行业的趋势背道而驰。Andrew Lo同时表示由于《孤儿药物法》提供的激励措施，罕见病研究发展的前景良好。

在联邦政府的帮助下，1983年颁布的《孤儿药物法》(ODA)改变了罕见疾病的游戏规则。在法案通过之前，只有10种孤儿药品进入市场。但是到2017年底，已有450多种用于668种罕见病适应症的产品获得FDA批准。

欧盟在2000年也通过了一项类似的政策。这两项立法为那些不愿投资于惠及极少数患者的药物的制药公司提供了激励措施，如：独占市场(美国为7年，欧洲为10年，再加上儿科适应症的额外时间)；降低监管费用；在美国为临床试验提供补贴。Hughes表示：在这项立法出台之前，投资方没有投资治疗罕见疾病的动机，但是现在则被驱使要创造出更多的产品，这是一个鲜明的对比。

一项研究报告称，2014年经FDA绿色通道获批的产品中41%为孤儿药，作者指出，越来越多的证据表明这些药品受欢迎程度的增长是由于一些公司在利用ODA来获取自身利益。

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根据2016年Hughes与利物浦大学研究员Jannine Poletti开展的一项针对86家上市制药公司的分析，这场政策引发的巨变的结果是：拥有孤儿药销售许可证的公司获取的利润更高。2000至2012年间，拥有孤儿药销售许可证的公司投资回报率比其他公司高9.6%。

Hughes认为，他汀类药物等传统畅销药物模式已经发生了变化，虽然这类药物成本低，可以用于数以亿计的病人。但是政府的激励措施以及疾病本身特点等其他因素也起到了相应的作用，找到药理靶点和有效的药物治疗罕见病会更容易一些。”

2 基因治疗的复兴

由政府颁布的《孤儿药法案》及其他政策的激励，可能是孤儿药在医药行业成功的主要驱动力，但其他因素也起到了推动作用。

罕见疾病大多与单基因相关的，这使它们在药物研发中更具有吸引力。一项被多次引用的统计数据表明，大约80%的罕见疾病是单基因的(或孟德尔式的)，这意味着它们是由单一基因的突变引起的。

瑞士日内瓦大学医学院的遗传学家Stylianos Antonarakis表示，这些罕见的孟德尔遗传病往往都有一个非常明确的病因。因此，研究人员可以找到更明确的治疗方法。例如，苯丙酮尿症，这是一种由于基因突变引起的，使得身体无法分解苯丙氨酸的疾病。这曾经是一种毁灭性的疾病，会导致智力残疾，严重者会造成脑损伤。现在，医生可以通过新生儿筛查及限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗来预防并发症。

基因编辑技术的进步以及基因治疗的改进，拓宽了治疗单基因罕见疾病的可能性。美国国立卫生研究院NIH研究罕见色素沉着疾病的医学遗传学家DavidAdams说：“基因治疗在安全性方面取得了进展，在某种程度上，它的发展为我们拓宽研究途径提供了新的工具。当然，基于CRISPR基因编辑技术等工具的新研究正在进行，也许在未来将有助于疾病治疗。”

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2017年12月，Spark Therapeutics公司的voretige neneparvovec-rzyl（Luxturna）成为首个获得FDA批准的基因疗法，该疗法用于治疗由双等位基因RPE65突变引起的罕见的视网膜营养不良。

当然，基因疗法并不是治疗罕见疾病的唯一方法。一些生物技术公司已经决定避开基因疗法，如Cydan公司，致力于投资那些专注于孤儿药物开发的初创公司。该公司创始人兼首席执行官ChrisAdams表示：基因疗法太昂贵，而且竞争太激烈。我们相信专注于小分子、肽和蛋白质的研究仍然有足够多的潜力，可能治疗基因疾病。

Cydan这一研究策略确实取得了成效。Adams说，Cydan已经成功地推出三家初创公司。其中第一家是2015年1月成立的Vtesse公司，旨在研究采用环糊精（糖分子）治疗Niemann-PickTypeC（一种罕见的溶酶体储存障碍的疾病），已于2017年4月被Sucampo制药公司以2亿美元的价格收购。

3 临床试验成本的降低

一般来说，致力于研究罕见疾病的制药公司不管是基因疗法还是研究其他疗法，罕见的单基因疾病的严重性都意味着：一旦研发出有效的药物，会带来巨大的收益。

宾夕法尼亚大学孤儿病中心主任James Wilson表示：“在非常有限的患者群体中，仍有机会获得可靠的安全性和有效性的临床数据。这可能是一条获得注册审批的捷径，意味着罕见病研发成本只是常见疾病的一小部分。”

Wilson说，一家公司申请孤儿药审批仅需20名患者，然而常见心血管疾病的治疗药物或预防感染的疫苗可能需要数千患者参与临床试验。例如，Luxturna的三期临床试验仅有31名受试者。此外，FDA于2017年11月批准了另一种罕见溶酶体储存障碍的酶替代疗法—vestronidasealfa-vjbk(MEPSEVII)，该试验仅23名受试者。

ThomsonReuters和Pfizer的2012年的一项报告表明，除了需要较少的受试者之外，孤儿药的临床试验往往比非孤儿药的周期更短，并且审批成功的可能性会高出5%。

4 对高昂价格的应对

现在的问题是，患者或者他们的保险公司是否会为新的罕见疾病治疗买单。孤儿药已经是市场上昂贵的药物，每年需要花费数十万美元，而基因疗法又更加贴上了昂贵的价格标签：例如，Luxturna治疗一只眼睛大约需要花费45万美元。

Wilson说：“目前对于如何支付这笔钱是有争议的。”一些科学家和经济学家提出了一次性付款的替代方案；威尔逊和CVS Health的首席医务官Troyen Brennan则提出了一种“按疗效付费”的模式，即只要治疗持续有效，就逐年支付款项。

已经有证据表明一次性付款并不是最佳选择。去年，治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症(一种罕见的代谢性疾病)的基因疗法——alipogene tiparvovec(Glybera)，由于需求不足而退出市场。这种疗法是由总部位于阿姆斯特丹的UniQure公司开发的，2012年获得欧盟批准成为第一种进入欧洲市场的基因疗法。Glybera是一种一次性的注射剂，花费约为100万美元。

Spark Therapeutics公司一直在思考如何减轻患者治疗费用的沉重负担，如提供折扣或允许分期付款。该公司于2018年3月迎来了第一位接受Luxturna疗法的患者。

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Lo说：“政府的激励、技术的进步和一大批忠实的拥护者创造了一个成功的市场，但制度滥用和价格过高可能会引起对该行业药物研发的反感。”

和Wilson一样，Lo提出了包括基因疗法的罕见病治疗的替代支付模式。他说：“考虑到目前的价格体系，我认为我们做的还远远不够，但总有一天会成功的。”

5 募集研究资金仍然很难

尽管目前对于罕见疾病药物的研究呈上升趋势，但募集研究资金仍然是一项挑战。

Etchevers表示“目前约有6000到8000种罕见疾病，尽管市场上部分靶向药物能够治疗一些罕见疾病，但仍有很多罕见病无药可医，这无疑是一场斗争。目前许多药物的研发已经准备好从临床前研究转化到临床研究，并且治疗靶点已经确定，甚至进行了初步验证，但还是没找到投资者。”

因此，许多研究罕见疾病的研究人员仍然严重依赖患者基金会来支持他们的研究，尤其是在早期阶段，因为很难从国家卫生研究院等机构获得资金。

Antonarakis说：“对罕见疾病的研究主要是由病人家属和协会游说来推动的。病人家属需要继续游说、组织和推动投资机构的议程。”

尽管如此，近几十年的技术进步，特别是测序技术，扩充了研究人员有限的研发资金。“刚开始的时候，我们更多依赖于以家庭为基础的研究。”Shore说，“我花了大约15年寻找FOP的病因。现在，我们只需要对少数病人进行外显子测序，不到1个月就能找到答案。”

但是，即使是对于Shore来说，来源于病人基金会的资金仍然至关重要。目前他关于FOP的研究已经催生出一种有前景的药物，该药物正处于研发阶段。

Shore总结说：“近年来，为基础研究和临床前研究募集资金越来越有难度，对于大多数研究人员来说，他们仍将持续为之奋斗。”

资料来源：Scientist，Forbes，Atlantic