癌症治疗中的量子纠结:放弃 还是不放弃?

2019
01/31

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一节生姜
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在临床研究中,一般很难有非黑即白的东西,但是,EGFR突变和PD-1抗体无效性的关系,却是个例外,非常清楚。

关键词提示 

K药:PD-1抗体Keytruda,免疫检查点抑制剂

O药:PD-1抗体Opdivo,免疫检查点抑制剂

I药:PD-L1抗体Imfinzi,免疫检查点抑制剂

T药:  PD-L1 抗体Tecentriq,免疫检查点抑制剂

吉非替尼:EGFR 一代靶向药

厄洛替尼:EGFR 一代靶向药

泰瑞沙:EGFR 三代靶向药

贝伐单抗:VEGF抗体

放弃是一件不容易的事。

电影《藏龙卧虎》,有这样一句话:很多时候我们都应该懂得舍弃,紧握双手,肯定是什么也没有,打开双手,至少还有希望。

这句话太有哲理,但是一般人都不会这么想。

比如说对癌症的治疗,有的人看到癌症免疫治疗很火,PD-1,PD-L1抗体效果不错,便觉得什么样的癌症都可以去试一试。对他们来说,要紧紧抓在手里,才有希望。

这里“有的人”,其实指的不是患者,而是设计临床试验的人。这些人按理说是专业人士,对癌症治疗的理解甩一般患者好几条街,他们这么设计临床试验,到底是因为什么呢?

“锤子在手”

美国有句俗话:如果你手里有把锤子,那你眼中可能到处都是钉子!什么意思呢?锤子是敲钉子的工具,一但有这个工具在手,人们便会在潜意识里到处寻找钉子来敲击。

也许有人因为“锤子在手”,就有了设计临床试验的思路,而且越硬的“钉子”,越想去敲一下。

比如,有EGFR突变、ALK重组的非小细胞肺癌患者,其实目前已经知道PD-1抗体对这些人的治疗效果都不太好,这也是目前此类药物的临床试验一般都不接受这些患者的原因。 

但是有人不信这个邪,有PD-1抗体的临床试验,专门就针对这类患者。

比如PD-1抗体K药的一个II期临床试验,受试者都是EGFR突变的非小细胞肺癌患者。为了确保K药能最大限度地发挥作用,试验要求患者PD-L1表达阳性[1]。

设计这么一个试验,依据是这样的:

“对于非小细胞肺癌的治疗,虽然K药对有EGFR有突变的患者效果不好,但是仔细看了之前的临床试验结果,其实对于没有接受过EGFR靶向治疗的患者,K药的效果似乎还是不错的。”

所以,他们霸王硬上弓,一定要再做一个试验,把这个问题搞清楚。

结果呢?这个试验本来计划招25个人,但是在11个人接受治疗之后,试验宣布停止了。

因为看不到效果!

11个接受治疗的人,只有一个出现了客观缓解,客观缓解率ORR是9%。

更悲催的是,复查发现这个患者其实根本没有EGFR突变 !之前的检查结果是错误的。

在这里,永不放弃就是一个错误。不肯正视PD-1抗体的弱点,非要用PD-1抗体去治疗有EGFR突变的患者,其实是耽误了这些患者接受有效治疗的机会。

不过错错得正,因为误诊,反而让一个患者获得了接受K药治疗的机会,而且效果还不错,也算是不幸中的万幸。

“与富联手”

在临床研究中,一般很难有非黑即白的东西,但是,EGFR突变和PD-1抗体无效性的关系,却是个例外,非常清楚。

清楚是清楚,不过手里握着PD-1抗体的人,还是不愿放弃EGFR突变的患者。

有一种策略,叫做“与富联手”,就是如果PD-1抗体比不过EGFR靶向治疗的效果,干脆就联合靶向治疗一起上。

为啥叫做“与富联手”呢?

咱们用世界首富来举个例子。

如今世界首富是亚马逊创始人杰夫·贝佐斯,这个信息是前两天贝佐斯离婚的八卦消息出来后才了解到的。离了婚他还是不是首富有待证实,但不管怎样,这不重要,假设他仍然是首富。 

很显然,生姜肯定没有贝佐斯富有,但是如果把生姜的身家和贝佐斯加起来,那肯定可以打败其他任何一个富豪啊!

在临床试验的设计中,这是不费脑子就能想出来的策略。既然EGFR靶向药效果不错,为啥不联合靶向药进行治疗呢?

在K药的临床试验keynote-021里,就有两组患者是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌,分别接受了K药联合厄洛替尼或者吉非替尼进行一线治疗。很不幸,K药联合吉非替尼治疗的毒性太大,这一组7人,有5人出现了三级以上不良反应,4人因此完全停止了治疗。相比之下,K药联合厄洛替尼的不良反应还可以承受,治疗后的客观缓解率也有41.7%[2]。

但是,这个41.7%的客观缓解率其实很不怎么样,因为这类患者,如果单独使用一代EGFR靶向药厄洛替尼进行一线治疗,客观缓解率可以达到62.7% [3]。

看到这样的结果,有人还是不放弃,有媒体小编抓住中位数无进展生存期(PFS)说事:

“K药+厄洛替尼一线治疗的中位PFS居然高达19.5个月!完胜一代EGFR靶向药单药一线治疗的PFS(只有9-12个月),甚至超过了三代EGFR靶向药奥希替尼的18.9个月”

但是,这个K药+厄洛替尼联合组,其实只有12个人,这么少的人数,数据的偏差会很大,也许再多试一个人,PFS就能降好几个月。

所谓的完胜根本无法实锤!

总之, “与富联手”联手,不但治疗效果的增加不明显,不良反应的叠加却非常明显,属于典型的过度治疗 ,根本不可能成为临床治疗中的标准疗法。

“捡漏”

“与富联手”不能成功,有人还是不放弃,认为可以等患者对靶向药产生抗药性之后,再试一下PD-1抗体。

这个策略就叫“捡漏”!

目前就有一个临床试验,想看看PD-1抗体联合化疗(O药联合培美曲塞/铂类)是否比化疗的效果更好,受试者是 EGFR 突变阳性、一代靶向药耐药,但是没有T790M突变的非小细胞肺癌患者。

从逻辑上来说,这个试验的设计没有那么离谱,毕竟对于这些有耐药性的患者,目前除了化疗,也没有太多好办法。

但是,鉴于PD-1抗体对EGFR突变的效果不好,大家对此临床试验的期望不要太高。考虑到可能叠加的副作用,参加试验的患者最好是能被分到单独使用化疗的对照组,至少副作用小一点。

“PD-L1"抗体有效性到底如何?

虽然PD-1和PD-L1的抗体都是免疫检查点阻断剂,但是具体的作用机制上,应该还是有区别的。从目前的临床试验结果来看,PD-L1抗体可能对有EGFR突变的非小细胞肺癌还是有那么一点点作用。

比如I药,已经被FDA批准用于III期不可手术的肺癌患者,作为放化疗之后的维持治疗,所批准的适应症包括了有EGFR突变的患者。但是,对太平洋临床试验的亚组分析显示,如果是有EGFR突变的患者,在接受I药治疗之后,虽然有能够获得更长的无进展生存期的趋势,但并不是很明显。鉴于这些IIIB期的患者也适用EGFR靶向药,所以三代靶向药泰瑞沙应该还是首选。

还有T药,在一个三期临床试验OAK中,测试二线治疗非小细胞肺癌的效果,治疗的患者里就有EGFR靶向药治疗耐药之后的患者。试验结果发现,与化疗相比,T药治疗把患者的总生存期中位数从9.6个月显著提高到了13.8个月。因为这个试验结果不错,FDA在2016年批准了T药作为有转移的非小细胞肺癌患者在化疗或者EGFR靶向治疗之后的二线治疗。

不仅如此,对临床试验患者的长期随访发现,如果比较在临床试验开始两年之后的生存率,化疗治疗只有18%,但是T药治疗之后可以提高到28%[4]。

这个结果,应该说还是不错的。但是,这个T药的治疗方案,对患者是否就是最好的呢?

在OAK临床试验开始以后,FDA在2015年批准了泰瑞沙,用于一代靶向药耐药后出现T790M突变的患者,所以,在T药获得批准的时候,这些耐药的患者,多数都会使用泰瑞沙作为标准疗法。在2018年,FDA进一步批准了泰瑞沙作为一线治疗的方案,适用于有EGFR相关突变的患者。所以,从某种意义上来说,T药所面临的治疗格局已经改变了,对于EGFR突变的耐药者,T药的批准已经过时了。

“豪华套餐”能走多远?

其实还没等T药获得肺癌二线适应症批准,药企已经不指望它能在EGFR突变的二线治疗方面有所斩获了,所以又设计了一个IMpower150三期临床试验,主要是验证T药一线治疗的效果,但是也有出现EGFR靶向药耐药性的患者,患者被随机分入三组:

A组: T药+化疗

B组: T药+贝伐单抗+化疗

C组: 贝伐单抗+化疗

其中的化疗,是4个或者6个周期的卡铂+紫杉醇。在化疗结束之后,还要继续使用T药和贝伐单抗进行维持治疗。

从试验结果来看,A组和C组客观缓解率差别不大,分别为36%和42%,但是B组提高到了71%;A组和C组中位数PFS相同,都是6.9个月,但是B组提高到10.2个月。A组和C组总生存期中位数略有区别,分别为21.4个月和18.7个月,B组有明显提高 [5]。

所以,T药+贝伐单抗+化疗这一个豪华套餐,看上去对治疗靶向药耐药的患者有效。

但是,目前患者关心的问题,并不是“EGFR靶向药耐药怎么办”?这样的问题太笼统,跟“癌症怎么治”有一拼。

三代靶向药都推到一线了,真正需要解决的问题是:三代靶向药耐药后怎么办?

或者,对于先使用了一代靶向药的患者,需要解决的问题是:对一代耐药,又没有适合三代靶向药的T790M突变,应该怎么办?

这个豪华套餐的临床试验,严格来说并没有回答上面两个问题。首先这里面的耐药性,主要只是对一代药耐药,而且不清楚其中多少是无法使用三代靶向药的。由于此试验每组患者很少,只有40人左右,要再细分亚组进行分析,结论也不可靠。

但既然是豪华套餐,价格必须是高大上的。T药在中国还没有批准,如果参考O药,即便算上赠药的折扣,每年还需要支付20万左右。贝伐单抗本来每年的花费也是30多万,但是因为2018年进了医保,价格下降60%,医保还能报销一部分,但即便如此,每年的费用也仍是7、8万左右。

不过,对于担心泰瑞沙耐药的人,对于最不能轻言放弃的患者,毕竟是看到了一线希望。

而这家药企,因为手里“锤子”比较多,不只有T药,还有贝伐单抗,似乎凭着永不放弃的精神,敲出了一条道路。

希望豪华套餐的治疗效果能坐实。

也希望有效的治疗不要那么豪华,否则,面对着药价,患者可能就放弃了。

参考文献:

1. Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab inEGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With AdvancedNSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(8): p. 1138-1145.

2. Yang,J.C.-H., et al., Brief Report:Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapyfor Advanced Non&#x2013;Small-Cell Lung Cancer With Sensitizing<em>EGFR</em> Mutation. Journal of Thoracic Oncology.

3. Wu,Y.L., et al., First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized,open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015. 26(9): p. 1883-9.

4.vonPawel, J., et al., Long-term survival inpatients with advanced non-small-cell lung cancer treated with atezolizumabversus docetaxel: Results from the randomised phase III OAK study. Eur JCancer, 2019. 107: p. 124-132.

5. Mok,T.S.K., et al., LBA9IMpower150: Anexploratory analysis of efficacy outcomes in patients with EGFR mutations.Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_9).

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)

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癌症,量子,纠结,EGFR,患者,靶向,抗体,治疗

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