新突破！据说肠道微生物能对抗癌症和感染了

作者信息：Edgar G.Engleman和Nathan E. Reticker-Flynn都来自美国加利福尼亚州帕洛阿尔托斯坦福大学病理学系，邮编94304。

1月23日消息，《nature》上发表了肠道穿孔可以对抗癌症和感染的相关文章。消息称，人体肠道中的微生物会影响免疫系统。经过研究发现肠道细菌株可以增强免疫细胞活性，使其具有细胞杀伤能力，并能对抗癌症和防止感染。

事实上，生活在我们体内的细菌对维持我们的健康有着举足轻重的作用，并且可以影响一系列的疾病，如肥胖和癌症等。

对生活在我们肠道中的微生物群落来说，包括细菌、真菌和原始细菌等，最重要的作用是帮助发展免疫系统。此前，Tanoue等人在《自然》杂志上发表文章，报道了11种细菌的鉴定，这些细菌存在于一些健康人的肠道中，能够增强免疫反应，对抗感染和癌症。

据了解，细胞毒性CD8+ T细胞是一种特效性免疫细胞，可识别并杀死感染细胞和癌细胞。CD8+ T细胞是表达CD8分子的T细胞，CD8共同受体主要表达在表面的细胞毒性T细胞，但也可以发现自然杀伤细胞、皮层胸腺细胞和树突状细胞。

CD8+ T细胞通过它们的T细胞受体蛋白（TCRs）和被称为目标细胞抗原的肽片段之间的相互作用来识别目标细胞。Tanoue和他的团队利用以前用来识别细菌菌株的方法来增加T细胞的某些亚群，他们在研究中使用了老鼠模型来寻找能够驱动CD8+ T细胞亚群产生一种叫做干扰素-γ（ifn-γ）的有效免疫刺激蛋白的细菌，并被称为CD8+ IFN-γ+T 细胞。他们发现，在正常实验室条件下饲养的小鼠在其结肠中有这种类型的T细胞，但是这种细胞在无菌环境中饲养的小鼠中基本不存在。

为了找出可能促进CD8+IFN-γ+ T细胞生长的细菌，他们将健康人粪便样本中的微生物群转移到无菌条件下饲养的小鼠体内。这种方法以及对小鼠体内生长的细菌亚群的后续分析，使作者能够鉴定出11种细菌菌株的混合物，这些菌株可以驱动CD8+IFN-γ+T细胞在小鼠结肠中的积聚。这些细胞的聚集可能是由于结肠中现有T细胞的增殖和分化、身体其他部位的细胞聚集而成或两者的结合所产生。这些CD8+ IFN-γ+ T细胞特异性识别细菌抗原，这种细菌抗原在11种菌株的混合物中被发现。作者发现称为树突状细胞的免疫细胞有助于向T细胞提供这些细菌抗原。树突状细胞和T细胞之间的这种相互作用有助于激发T细胞应答。

图注如下：

a,Tanoue等人报道了11种细菌菌株的鉴定，这些菌株寄居于某些人的肠道中，并增强了摄入了这些菌株无菌小鼠的免疫反应。

b,作者报告说，从这些摄入的细菌中提取的被称为抗原的蛋白质片段由一种叫做树突细胞的免疫细胞提供给另一种叫做T细胞的免疫细胞。这种相互作用可以增强T细胞的反应。用这11种菌株治疗后积聚在结肠中的T细胞类型产生CD8蛋白，并分泌免疫刺激蛋白IFN-γ。

c,随着时间的推移，这种类型的T细胞聚集在肠道以外的其他位置。然而，这些T细胞并不是由肠道中产生的，它们是如何产生的还不得而知。作者对小鼠的研究表明，这些T细胞可以抵抗致病细菌的感染，提高一种抗癌免疫治疗的效果。

Tanoue和他的同事们研究了CD8+IFN-γ+T细胞的增加是否能够抵御感染和一种叫做单核细胞Listeria的致病细菌。事实确实如此，接受这11种细菌菌株的小鼠比未接受菌株的对照小鼠有更强的抗Listeria的能力。此外，如果将单核细胞Listeria直接注射到小鼠腹腔中，接受菌株的动物其脾脏或肝脏就不会受到的Listeria感染，这表明细菌的保护作用延伸到了肠道之外产生了免疫应答。

他们研究了CD8+ IFN-γ+ T细胞在抗癌反应中的作用。目前癌症免疫治疗的趋势是靶向抑制免疫系统的蛋白质。这种方法被称为免疫检查点阻断，它可以激活免疫反应，使CD8+ T细胞靶向杀死肿瘤。这种方法勾起了大家的兴趣，因为在某些情况下，它会让治疗无效的癌症患者的肿瘤持续缩小。然而，大多数癌症对这些检查点阻断疗法没有应答，微生物群可以影响这些治疗的应答，但是对于哪种微生物和菌株最有效地促进了免疫反应，目前还没有结论。

Tanoue等人的报道称，在两种肿瘤模型中，癌细胞被移植到小鼠皮肤中。正如他们在单核细胞Listeria研究中所观察到的，11种细菌菌株的施用导致疾病部位CD8+ IFN-γ+ T细胞的增加，不仅仅是结肠部位。研究发现T细胞对肿瘤抗原具有特异性而不是细菌混合物中的抗原。然而，微生物群的变化如何影响身体的外围T细胞尚不清楚。但是令人惊讶的是，移植肿瘤中的T细胞与结肠中的T细胞来源不同，并且不是由T细胞或树突细胞在这些器官之间的移动引起的。此外，作者发现这11株细菌没有离开肠道，而是转移到其他地方。相反，作者认为这些细菌分泌的代谢物分子可能会在宿主体内循环，并对其他地方的T细胞有增强的效果，至于这些肠道细菌的存在如何影响远处的免疫细胞应答还需要进一步确认。

粪便移植作为一种治疗多种人类疾病的有效方法，那么基于微生物的治疗方法将在临床上得到更广泛的应用，使用特定的细菌菌株可能作为首选方法。含有特定菌株的疗法可能会增加反应的稳健性，并降低移植携带未知细菌成分粪便样品的相关风险。

以前的研究旨在评估干扰微生物群以增加检查点阻断反应的影响，主要集中在试图识别应答者和无应答者之间的微生物群差异。相比之下，Tanoue和团队使用了一种方法来定义一个细菌菌株的子集，它可以特异性地促进肿瘤与CD8+ T细胞反应。这些菌株不存在于测试的大多数健康个体中，并且在鉴定它们的粪便样本中含量很低。这可能解释了为什么以前的研究没有发现这些细菌在增强免疫反应中有作用。

当检查点阻断被用来激活免疫反应时，它经常导致炎症和自身免疫反应的不良状态，尤其是在肠道组织中。在没有伴随检查点阻断治疗的情况下，这11种细菌菌株对减少癌症生长的影响最小，而且CD8+ IFN-γ+ T细胞的诱导是否会加剧接受检查点阻断治疗的人的这种不良免疫反应仍有待确定。在把细菌注射到宿主之前要将接种菌株的小鼠用抗生素进行预处理，便于细菌能够在宿主体内存活。这种方法可能会使个体面临感染固执的类似破伤风杆菌等致病微生物的风险，这类菌通常只在没有正常肠道细菌的情况下才会茁壮成长。

在用这11种细菌菌株治疗的小鼠或猴子中发现很少或没有结肠炎症的证据。也许这组定义的正常细菌只激活感染和肿瘤反应性T细胞，而不会引发自身反应。需要更多的研究来评估这些细菌对炎症和自身免疫反应的影响，但是这些数据表明，研究者们正在努力利用微生物群来对抗感染和癌症。