一石激起千层浪——世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿

从昨天开始，小爱的朋友圈就被一个大新闻给刷屏了~

世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生

看到这个消息，小爱的一连串反应是：震惊！瑟瑟发抖！恐慌和疑惑。

这条新闻可谓是占尽了爆点，“世界首例”、“基因编辑婴儿”、“免艾滋病”，随便哪个拿出来都是一石激起千层浪的效果。

事件经过了一天的发酵，相信大家对此已经有了一些了解。

咱们来简单回顾下：

贺建奎做了什么？

在受精卵时期，把Cas9 蛋白和特定的引导序列，用5微米、约头发二十分之一细的针注射到还处于单细胞的受精卵里。他的团队通过CRISPR技术手段，把编码CCR5蛋白的基因CCR5基因修改成了它的变体CCR5Δ32。CCR5是白细胞上的一种蛋白，也是 HIV 入侵机体细胞的主要辅助受体之一。

然后一系列的问题就来了

1.    什么是CRISPR技术？现在发展到了什么阶段？

2.    CCR5基因是什么？

3.    这一项目如何通过的伦理审查？基因编辑技术应用到人类胚胎上并不稀奇，但是不得违背“人类早期胚胎遵守14天”原则。什么时候基因编辑过的胚胎可以发育成婴儿了？

4.    这件事情我们究竟恐慌在哪里？

 咱们来一个一个的说一说~

1.CRISPR

CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是存在于细菌中的一种基因组，该类基因组中含有曾经攻击过该细菌的病毒的基因片段。细菌透过这些基因片段来侦测并抵抗相同病毒的攻击，并摧毁其DNA。并在自身基因组中留下外来基因片段作为“记忆”目前已发现三种不同类型的 CRISPR/Cas系统，存在于大约40%和90%已定序的细菌和古菌中。其中第二型的组成较为简单，以Cas9蛋白以及向导RNA（gRNA）为核心的组成。Cas9是第一个被广泛应用的CRISPR核酸酶，其次是Cpf1，其在新泽西弗朗西斯菌的CRISPR/Cpf1系统中被发现。

简单来说，CRISPR是一系列重复的DNA序列，这些DNA中存在有spacers，细菌利用这些序列来记住攻击过它们的病毒。细菌会将病毒的DNA整合到自己的细菌基因组中。这种病毒DNA最终成为CRISPR序列中的“spacers ”。这种防御系统可以在同种病毒再次发起攻击时给予细菌保护或免疫力。

总是位于CRISPR附近的基因，称为Cas（CRISPR相关）基因。一旦激活，这些基因就会产生特殊的蛋白质，这些蛋白质是与CRISPR共同进化的酶。这些Cas酶能够充当切割DNA的“分子剪刀”。当病毒侵入细菌时，其独特的DNA会被整合到细菌基因组中的CRISPR序列中。这意味着下一次病毒攻击时，细菌会记住它并发送RNA和Cas来定位和破坏病毒。虽然细菌中还有其他Cas酶在病毒攻击自己时会截断病毒，但Cas9是动物体内执行这种任务的最佳酶。大众所熟知的术语CRISPR-Cas9是指切割动物（和人类）DNA的Cas酶的种类。

这项技术发展到了什么程度？

CRISPR技术应用在植物和小鼠身上已经是大家所熟知的事情，但是在人类的研究上却进展的有些缓慢。一个大的原因就是伦理和监管问题喽。

 2016年10月，四川大学医疗团队已启动首例人体基因编辑临床试验，提取免疫细胞后利用CRISPR编辑、培养后再重新注入患者体内，I期试验同样将患者安全性及存活率作为关注点。

2017年8月，由俄勒冈州健康和科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov领导的一个小组获得了私人赞助，使用CRISPR-Cas9识别了导致心肌增厚的胚胎突变。突变的胚胎在实验室将突变率恢复到了72％（高于普通50％的遗传率）。

2018年，美国和欧洲进行了CRISPR人体试验。该研究旨在评估应用CRISPR治疗多发性骨髓瘤，黑色素瘤和肉瘤患者的安全性。

这项技术有什么弊端呢？

 与任何新技术一样，研究人员不确定CRISPR的整个影响范围。Off-target activity是主要问题。单个基因编辑可能导致基因组中其他地方发生意外。这可能导致组织异常生长，导致癌症。我们需要更精确，更精确的基因识别。

另一个问题是马赛克生成的可能性。在CRISPR治疗后，患者可以混合编辑和未编辑的细胞，即“马赛克”。随着细胞不断分裂和复制，一些细胞可能会被修复，而其他细胞则不会被修复。

最后，免疫系统并发症意味着这些干预和治疗可能会引发患者免疫系统的不良反应。早期的研究表明，免疫系统可以在达到目的之前处理Cas酶，或者会导致不良反应，例如炎症等。 （1999年，美国的一位患者死于严重的免疫反应，CRISPR试验中研究人员应该更加的谨慎。）

虽然这些问题都有一定的解决方案，但这并不代表完全没有问题发生。

2.CCR5基因是什么？

CCR5是白细胞表面的一种蛋白质，R5型HIV病毒进入宿主并感染宿主细胞的过程需要借助CCR5蛋白。编码CCR5蛋白的是CCR5基因，某些人群的基因组中含有此基因的突变型，被称为CCR5-Δ32，缺失了32个碱基对，表达产物无法被HIV病毒识别和结合，因此对R5型HIV病毒引起的艾滋病毒免疫。拥有它的人对HIV-1有很强的抗性。不能说这意味着对艾滋病完全彻底的免疫——HIV病毒的毒株很多——但这个抗性是很明显的。

然而，更让人无语的是，它不能抵抗中国目前最流行的毒株。

CCR5基因

美国波士顿BIDMC医学中心博士后王宇歌对第一财经记者表示，北京协和医院内科学系副主任、艾滋病诊疗中心主任李太生在2014年发布的AIDS文章证明，中国艾滋病病毒主要流行的是AE亚型，占比为46%，同时发现该毒株X4嗜性，该毒株毒株成了中国流行毒株。“这个毒株成了中国流行株的始祖病毒（founder virus），这个病毒是R4嗜酸性，如果要编辑基因应该编辑CXCR4。但敲除CXCR4会影响胚胎发育，所以不能敲除CXCR4。所以敲除CCR5不能预防艾滋病，除了基因编辑本身的风险，还可能影响免疫发育，目前其风险不得而知。” 

3.非常重要的一点是：基因编辑技术应用到人类胚胎上并不稀奇，但是不得违背“人类早期胚胎遵守14天”原则。什么时候基因编辑过的胚胎可以发育成婴儿了？

这项研究虽然在中国临床试验注册中心公开注册（相关网址：http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=32758），但是但其明显违反了中华人民共和国科学技术部和卫生部的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》中“体外培养期限自受精或核移植开始不得超过 14 天”、“不得将前款中获得的已用于研究的人囊胚植入人或任何其他动物的生殖系统”等规定（相关网址：http://www.most.gov.cn/fggw/zfwj/zfwj2003/200512/t20051214_54948.htm）。

而这个项目的伦理审查更是疑点重重，从找到的《医学伦理委员会审查申请书》来看，担任这一试验的伦理审查机构为：深圳和美妇儿医院。而这家医院却表示婴儿的基因编辑工作并不是在该机构进行，婴儿也不是在该机构诞生。该机构所在地区卫计委回应，并未收到该项目的伦理审查报备。

这不得不让人怀疑这份申请书的真实性。

本研究的伦理委员会审查申请书

4.看了这么多，我们的恐慌究竟在哪里？

1）CRISPR技术虽然已经在进行人体细胞实验，但是必须遵循“14天原则”，而这对经过基因改造的婴儿已经诞生。这两个孩子将来会面临什么问题是一个未知数，这绝对不是提供医疗保障就可以了这么简单。而且她们会长大成人，也会有自己的孩子，被编辑改造过的基因一旦被遗传下来，又会带来怎样的问题？

2）CRISPR不可避免的存在技术上的限制，脱靶效应、嵌合体是CRISPR无法绕过的问题。还有Cas9核酸酶和sgRNA是否会影响胚胎发育都是不确定的问题。

3）编辑中国艾滋流行株始祖病毒的基因是CXCR4，并不是CCR5，那么编辑这个基因的意义何在？

而让小爱恐慌的是，一个医学技术的应用，比如CAR-T，必然是通过了一系列的临床试验，之后经过相关部门的批准及伦理审查，才可以正式应用，毕竟FDA和CDE可是在路上等着呢。而CRISPR虽然发展迅速，但是仍有很多未知的地方。在这种情况下，利用这一技术进行基因编辑的婴儿就这样诞生了。这两个孩子的一生将会如何，她们的后代会如何，是我们无法确切知道，也无法想象的。

CAR-T疗法

讲真，如果一个用尽了各种疾病治疗方法却仍旧无效的病人，也许可以考虑选用CRISPR技术，但是在这个试验中，只要采取合理的措施，孩子是有极大的可能避免艾滋病的，那么这项研究的意义和目的就不得不让人深思和探究。 

这也不由得让小爱想到最近上映的电影《毒液：致命守护者》中的大反派“德雷克博士”，他为了人类不在2代内灭绝而致力于人类和外星球共生体结合的试验，最后不惜用活人进行试验。

事件一出，科研界、新闻界纷纷提出质疑，而Nature和Science对这一重磅新闻也做了相应报道：

CRISPR 技术重磅炸弹：中国科学家声称已经创造了基因编辑的双胞胎

 基因编辑婴儿引起国际社会的强烈抗议

而且Nature在最后还有一个投票：

目前南方科技大学已经发表声明，学校和生物系对此均不之情。科技部发声：基因编辑婴儿如确认已出生，将按中国法律进行处理。

而中华人民共和国国家卫生健康委员会11月26日发声：

事件走向如何，会有更多的新闻来报道，也说不定会有另一个重磅新闻出现。但是不管走向如何，这一事件的发生都是引人深思的。

随着医疗技术的飞速进步，越来越多的疾病被治愈，但是一项技术的应用必定是要经过多方验证。当我们还没有完全弄清楚一个技术的时候，它就被应用到了人类胎儿上。孩子的未来如何？基因的改变会带来怎样的影响？都是让人深深担忧的问题。这也让我们意识到把一项技术做细做精做到极致的重要性，小爱坚信踏实的自己会在CAR-T和抗体研发的道路上越走越远。

不管如何，希望两个孩子健康成长。