最新非酒精性脂肪肝的研究进展及治疗手段

非酒精性脂肪肝在世界范围内的流行性在逐渐增高，与此相同的是糖尿病和代谢综合征也在世界范围内流行起来。非酒精性脂肪肝疾病，是从非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪肝炎的连续肝脏异常，这个变化的过程还会导致肝硬化和肝癌的发生。

 图1：a：非酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝炎的诊断流程；b：人非酒精性脂肪肝炎组织学特征

非酒精性脂肪肝炎的诊断通常考虑到转氨酶的升高或对腹部成像偶然发现肝脏脂肪。而对于非酒精性脂肪肝，其诊断依据比较的不常见，通常当代谢并发症出现时患者可能就怀疑患有此病。肝脂肪变性可以通过影像学检查（超声、CT、MRI）可靠地诊断出来。在现有的诊断方法中，当肝脂肪超过肝本身质量的20%时，超声和CT在检测脂肪变性时都具有一定的可靠性和灵敏度，而MRI在超过肝本身质量的5%时就能检测到，但是费用更高。非酒精性脂肪肝的诊断很简单，非酒精性脂肪肝炎的诊断则需要肝脏活检，其特征是脂肪变性、肝细胞膨胀性和不同程度纤维化的小叶炎症。

图2：非酒精性脂肪肝炎基质过载肝损伤模型的发病机制

游离脂肪酸是非酒精性脂肪肝炎（NASH）发病机制的核心。来源于脂肪组织中甘油三酯脂解的游离脂肪酸通过血液流动到肝脏。肝脏中游离脂肪酸的另一个主要来源是脂质新生（肝细胞转化多余碳水化合物的过程，尤其是果糖转变为脂肪酸）。肝细胞中脂肪酸的两个主要功能是线粒体-氧化和再酯化形成甘油三酯，甘油三酯可以以VLDL（低密度脂蛋白）的形式输出到血液中，也可以储存在脂滴中。脂滴甘油三酯通过调节脂解作用将脂肪酸释放回到肝细胞游离脂肪酸库中。PNPLA3参与了这种脂解过程，而PNPLA3的单核苷酸变体与NASH的发展进程密切相关，从而反应了这种脂解调节的重要性。当脂肪酸通过-氧化作用或甘油三酸酯的形成被破坏时，脂肪酸会导致脂毒性物质的形成，导致ER应激、氧化应激和炎症小体的激活。这些过程是NASH的表型变化有关的，其中包括与肝细胞损伤、炎症、星状细胞激活和过量细胞外基质的渐进积累。通过一些生活方式的改变，包括健康的饮食习惯、规律的锻炼、减少摄入和代谢基质转移到新陈代谢活跃的组织中来减少基质超载，可以预防或逆转NASH。

基于药物在肝脏内的主要活动位点，如图3所示为目前处于第2或3期临床试验的药物作用位点。其中靶点包括调节脂质和葡萄糖稳态的靶点，肝细胞中的氧化应激和线粒体靶点，炎症信号集中于肝细胞，炎症信号和与星状细胞活化和纤维化相关的靶点。上图中灰色方框中标出的是疾病的一些驱动因素（脂肪酸、胰岛素耐受性、免疫信号）。其中的靶点在作用目标是有不止一种途径（例如：FXR激动剂、CCR2/5抑制剂）。

图3：非酒精性脂肪肝炎在第2期和第3期临床试验中肝内药物的靶点

尽管迄今为止的临床试验数量有限，但很明显，非酒精性脂肪肝炎相关性组织学的改善可以在药理学上实现。然而，必须证明药物治疗具有更强和持久的疗效，并将其与改善临床治疗效果联系起来（包括减少肝硬化、终末期肝病并发症、肝癌等）。理想情况下，这些治疗方法还应该减轻代谢综合征的症状。考虑到如上所述，心血管疾病仍然是非酒精性脂肪肝患者最常见的死亡原因，即使在非酒精性脂肪肝炎患者中也是如此。 

▍文章来源：Nature Medicine

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0104-9

▍IF：32.62