神经退行性疾病用药市场之帕金森氏症

抗帕金森市场不断扩大

帕金森病(Parkinsons ’s Disease/PD)，又称震颤麻痹，是一种常见的神经退行性疾病。

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是由神经元或其髓鞘的丧失所致，并可随年龄的增长而恶化，导致功能障碍。神经元功能各异，如可控制运动，处理感觉信息等。

中枢神经系统（Central Nervous Sysem/ CNS）由脑和脊髓组成，CNS通过神经元接收从全身各处传入的信息，经其整合加工后成为协调的运动性传出或储存在内。其细胞一般不可再生，因此其损伤也是不可逆转的。

常见神经退行性疾病包括帕金森病(PD)、阿兹海默症(AD)、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、小脑萎缩症等。 另外,神经退行性病变可分为老年骨关节病风湿及类风湿、阿兹海默症、帕金森病、骨质疏松、老年黄斑病变、青光眼、白内障及老年性前列腺增生及尿失禁等。 

根据国内重点城市公立医院统计数据显示，2012-2015年老年神经退行性疾病用药市场复合增长率为12%，从2012年的96亿元增加至2015年135亿元， 扩大后的市场规模为680亿元，占总体医疗市场9.04%。

其中，抗阿兹海默症药占30.1%市场份额；抗帕金森药占2.4%，约16亿元，预计到2017年其市场容量将达到25~30亿元。

目前，我国PD患病人数超过200万人，约占全球50%。65岁以上发病率约为1.7%。随着人口老龄化进程不断加快，每年将新增10万患者，预计到2030年中国PD患者将达500万。因此，其市场将逐年增长。

帕金森病理及抗PD用药市场

帕金森病临床表现为静止时颤抖，行动迟缓，四肢和身体僵硬，姿势步态障碍等运动特征；同时患者可伴有抑郁、焦虑、甚至后期认知障碍等精神症状；便秘、体位性低血压等自主神经症状；及感觉和睡眠障碍等非运动症状。

其主要病因是中脑黑质多巴胺（Dopamine/DA）能神经元及其纹状体系统多巴胺神经元变形死亡，导致脑内多巴胺神经递质明显减少（其中纹状体DA含量可减少至80%以上）；黑质残存神经元胞质内由于α-突触核蛋白聚积形成嗜酸性包涵体即路易小体（Lewy body）。

PD与AD都属于神经退行性疾病，但AD失智在先，后期才出现行动障碍；PD行动障碍在先，后期出现失智。

目前，上述两种病症都尚无法治愈和停止或逆转病情发展，需长期用药，以延缓病情进程，控制疾病症状，从而维持和改善患者的生活质量。按照PD病理，抗PD药物可分为拟多巴胺（DA）药和抗胆碱药两大类。

根据现有数据，2016年帕金森药物的销售额为20.8亿元，同比增长18%。其中拟DA药占整体抗PD市场98.3%。

其中，拟DA能药中的左旋多巴类制剂市场增速现已减慢，而非麦角胺类多巴胺受体激动剂的份额在大幅增长，尤其是普拉克索增速最为突出。根据样本医院数据，2010-2014年年复合增长率高达58.0%，预计其在华市场份额还将继续扩大。

在2017年《国家医保目录》有13种抗PD药物被列入其中，因此可供选择的药物有限。在各类药品中，如按疗效又可分为轻度疗效如MAO-B抑制剂，金刚烷胺及抗胆碱能药苯海索（即安坦）；中度疗效以非麦角类的DA-R激动剂为主；及L-Dopa制剂的强效药物。其中，抗胆碱能药物安坦能良好的控制震颤现象，但其副作用大，具有明显的中枢性不良反应，可造成智能障碍，伴有青光眼和前列腺增生的患者禁用。因此，不主张给70岁以上的老人服用此药。金刚烷胺通过促进DA释放，主要用于缓解姿势步态障碍，缓解震颤、强直效果好。但治疗剂量与产生副作用的剂量十分接近，尚无解毒药，可导致失眠产生幻觉和肾脏代谢问题，一般与左旋多巴联用。另外，左旋多巴作为DA的前体，长期服用会出现药效波动，导致运动障碍和严重的开关现象。同时，DA受体激动剂中的麦角类副作用大，可导致心脏瓣膜病变和肺纤维化。因此，非麦角类DA受体激动剂是首选药并逐渐占据抗PD用药市场的主流地位。

外企抢占国内抗PD市场

根据2015年国内样本医院的数据，德国勃林格殷格翰占国内抗PD用药市场1/3。另外，灵北制药、罗氏、奥立安及施维雅也正积极部署。

DA受体激动剂：抗PD首选药品

DA-R激动剂类作为抗PD首选药品，在国内市场中占据了半壁江山。其中，以普拉克索和吡贝地尔为主的非麦角类占45%。

· 普拉克索

普拉克索商品名为森福罗（Sifrol），由德国勃林格殷格翰公司研发，属于多巴胺受体激动剂非麦角类药物。1997年获FDA批准上市，并于2003年得到CFDA批准进入中国。有口服常释剂及缓释控释剂两种剂型，其缓释片于2014年获CFDA批准上市，且被纳入医保。目前，尚无仿制药获批。

该药品通过激动多巴胺受体，延缓帕金森的进程，能对神经元起一定的保护作用，同时是市面上唯一一款兼具抗抑郁效果的药品。2016年森福罗全球销量4.4亿美元；其销量在中国同类用药市场中占37%（约1/3）。另外，根据2015年样本医院数据，其销售额同比增长13.6%。

· 吡贝地尔

吡贝地尔商品名为泰舒达（Trastal），原研公司是法国施维雅。于1996年获CFDA许可，成为首款进入中国的非麦角类DA-R激动剂药物。年前与赛诺菲达成战略合作，由赛诺菲负责该药品在华的独家分销及推广工作。该药品同样被收录在《国家医保目录》中，国内尚无仿制药获批。2016年，吡贝地尔在国内抗PD用药市场中占比7%。

除以上两款药品外，葛兰素史克的原研药罗匹尼罗缓释片（力必平/Requip）也是抗PD非麦角类药物，抗PD首选药物之一。其国内首仿药于2013年获批，由重庆植恩药业生产。

左旋多巴类

左旋多巴是DA的前体，L-Dopa经过多巴胺神经元间接激动DA-而被转化为多巴胺。目前，国内上市的左旋多巴制剂有罗氏的美多芭（多巴丝肼）及默沙东的心宁美（左旋多巴卡比多巴）。

· 多巴丝肼

多巴丝肼商品名为美多芭（Madopar），由瑞士罗氏开发的左旋多巴与苄丝肼的复方制剂。于1973年全球首市，2016年全球销量2.9亿美元。该药品于1993年便进入中国，目前已市场国产化，国内获得生产批文的制药公司有：上海益生源、上海富达、广州白云山、广州汉方、杭州爱大。罗氏仍占大部分市场份额（99%）。2016年多巴丝肼占国内抗PD用药市场21%。

儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂

由于长期服用L-Dopa，药效波动会引起开关现象。所谓的开关现象，即开时活动自如，运动正常；关时则肢体僵直，举步维艰。这种现象无法预测，且变化速度快。COMT抑制剂可与L-Dopa类制剂联用，作为L-Dopa的辅助用药，减少‘关’的时间，降低L-Dopa用量。COMT单用无效，且用药期间需监测肝功能。

· 恩他卡朋

恩他卡朋商品名为珂丹（Comtan），由诺华公司/芬兰奥立安开发。该药品于1999年获批上市。2016年全球销售额为1.4亿美元，同比增长-52%。2015年在我国国内抗PD用药市场中仍占10%的比重。此外，诺华的恩他卡朋双多巴，商品名达灵复（Stalevo），是卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的三联复方制剂于2014年获CFDA批准上市。目前，两款药都尚未国产化。

单胺氧化酶（MAO）-B抑制剂类

MAO-B抑制剂可抑制DA代谢，延长内源性和外源性DA作用时间，可减少L-Dopa用量，毒性较小。

· 司来吉兰

司来吉兰商品名为咪多吡（Eldepryl），一般用作抗PD的辅助药，可增强和延长L-Dopa的疗效，减少L-Dopa用量，缓解开关现象。原研公司是芬兰的Orion，是第一代选择性MAO-B抑制剂，全球首市时间为1989年。药品位列《国家医保目录》中，迄今为止， CFDA已批准山东绿叶、安徽贝克和四川峨眉山药业生产口服制剂。根据国内重点城市公立医院数据，预测2016年该药品用药金额较上一年同比增长33%。

另外，灵北制药和特瓦联合开发的雷沙吉兰（Azilect）于2005年或美国FDA批准上市， 2016年其全球销量约4.28亿美元，同比增长-3%。目前尚未在国内销售，药品处于CFDA审批的最后阶段。雷沙吉兰作为第二代MAO-B抑制剂，其作用更强，且对神经元有保护作用。

抗PD新药研发有待突破

目前，现有药品仍无法满足临床需求，各类药品的副作用（尤其是开关现象及精神性非运动障碍）有待降低。

因此，对应的研发战略是对已上市药物剂型进行改造，或者开发新靶点药物。如2015年获FDA批准的复方左旋卡比多巴Duopa，由艾伯维公司开发。药品采用小输液泵经胃部输送至十二指肠，这种新型给药方式，将药品的缓释时间延长至16小时，可显著缩短‘关’时间。同时，由Impax公司开发的针对‘开关现象’的Rytary缓释剂也于2015年初获批。

值得关注的还有2016年Acadia医药公司开发的Nuplazid获FDA批准上市，主要用于治疗出现幻想和妄想症的PD患者，可作为辅助用药，不干扰多巴胺能疗法。该药品是首个以5-HT2A受体为靶点的5羟色胺反向激动剂。

另外，2017年3月FDA批准了由Newron制药公司研发的抗PD新药Xadago作为左旋多巴制剂的辅助疗法。药品能选择性的抑制MAO-B，避免DA降解，能有效的缓解‘开关现象’。

目前，全球处于临床阶段的抗PD用药有49种。中国现有全球50%的PD患者，随着人口老龄化进程不断加快，每年将新增10万PD患者，预计到2030年中国PD患者将达500万，该领域用药市场将日趋扩大。